Ишемический инсульт и ТИА. Антитромботическая терапия у детей.

3.1.2.2. Антитромботическая терапия у детей.

• Рекомендуется назначение антитромботической терапии пациентам детского возраста с ИИ, при условии отсутствия внутричерепного кровоизлияния, с целью улучшения функционального исхода [41, 72, 326, 523].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: на основании исследований установлена безопасность назначения антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у детей. Риск внутримозгового кровоизлияния при применении антикоагулянтной терапии составляет 11% [522].

• Рекомендуется назначение гепарина натрия** (нефракционированный гепарин, НФГ**) пациентам детского возраста с диагнозом артериального ишемического инсульта до установления этиологии в течение 5-7 дней с целью улучшения функционального исхода [50, 72, 523].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: Начальная доза – 75–100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1–3 месяцев – 25–30 МЕ/кг/час (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4–12 месяцев – 25–30 МЕ/кг/час (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года – 18– 20 МЕ/кг/час (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно. Дозу гепарина натрия** следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60–85 секунд). Возможно внутривенное непрерывное введение гепарина натрия** без нагрузочной дозы. Необходим контроль АЧТВ до введения и через 4 часа после введения, титрация дозировки выполняется до достижения целевых значений АЧТВ. При возможности определения анти-Ха-активности, целевой уровень 0.35-0,7 ед/мл [524.].

• Рекомендуется назначение низкомолекулярного гепарина (НМГ, АТХ – группа гепарина B01AB) до установления этиологии в течение 5-7 дней пациентам детского возраста с диагнозом артериального ишемического инсульта с целью улучшения функционального исхода [72, 326, 523, 525].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: в детском возрасте НМГ (B01AB) в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label. При назначении НМГ (B01AB) необходим контроль анти-Ха активности через 4-6 часов от подкожной инъекции, целевые значения 0,5-1,0 [524.].

Лечебные дозировки НМГ (B01AB): у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин** 1 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 1,5 мг/кг каждые 12 часов; #дальтепарин** 129 +/- 43 ед/кг каждые 24 часа; Профилактические дозировки #НМГ: у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин** 0,5 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 0,75 мг/кг каждые 12 часов; #дальтепарин** 92 +/- 52 ед/кг каждые 24 часа [72, 525].

• Рекомендуется назначение #ацетилсалициловой кислоты** (#АСК**) до установления этиологии в течение 5-7 дней пациентам детского возраста с установленным диагнозом артериального ишемического инсульта с целью улучшения функционального исхода [50, 72, 523].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в детском возрасте препараты #АСК** в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label. Рекомендованная дозировка 3-5 мг/кг/сутки [524]. При возникновении дозозависимых побочных эффектов (носовые кровотечения, поражение желудочно-кишечного тракта) дозировка может быть снижена до 1-3 мг/кг/сутки [72, 524]

• Рекомендуется назначение #АСК** (B01AC06) пациентам детского возраста с установленным диагнозом ИИ с целью профилактики повторных ИИ в течение 2х лет при исключении диссекции крупных артерий (4а тип по CASCADE) и кардиоэмболического ИИ (5а тип по CASCADE) [50, 72, 524].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: Преимуществ в безопасности и эффективности назначения антикоагулянтов над антиагрегантами нет [526].

• Рекомендуется у детей с ИИ назначение гастропротективной терапии (A02BC Ингибиторы протонного насоса) при длительном приёме #АСК** (B01AC06) [326].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется вакцинация против ветряной оспы и ежегодная вакцинация против гриппа пациентам детского возраста с ИИ, получающих препарат #АСК** (B01AC06) , с целью снижения риска возникновения синдрома Рея [50, 72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется проводить исследование агрегации тромбоцитов (A12.05.017) (с арахидоновой кислотой) пациентам детского возраста с ИИ, получающих #АСК** с целью снижения риска кровотечений и выявления резистентности к #АСК** [527 – 529].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3) Комментарий: Известно, что назначение современных антитромботических средств (кроме варфарина**) у взрослых пациентов не требует лабораторного контроля ввиду ихрецептор-ной ориентированности, испытанного режима дозирования и множества исследований, показавших безопасность использования лекарственных средств в рекомендованных производителем дозировках. Однако эти утверждения не могут быть безоговорочно экстраполированы на детскую популяцию пациентов с ИИ и/или ТИА. С учетом комбинированности этиологических факторов ОНМК, лабильности системы гемостаза у детей, возможной резистентности к терапии, возрастных особенностей фармакокинетики препаратов, потенциально высокого риска осложнений, в т.ч. негеморрагического спектра, существует необходимость мониторинга профиля безопасности у пациентов детского возраста. Целевые значения агрегации у детей с инсультом/ТИА, получающих #АСК**, считают достигнутыми при снижении показателей агрегации с арахидоновой кислотой ниже 30 U (при использовании Multiplate Analyzer) или снижение агрегации с АДФ не менее 30% от нижней границы нормы. По данным исследования Львовой О.А. и Гусева В.В. (2014, 2017 г.г.) у 82 пациентов, перенесших ИИ, дебют которого пришелся на возраст до 18 лет и получавших аспирин и клопидогрел, при контроле агрегационной способности тромбоцитов корректировать терапию понадобились 35,4 % (n=29) детей [40, 530 – 532].

• Рекомендуется пациентам с ИИ детского возраста смена #АСК**на #НМГ (B01AB) или #варфарин** (B01AA03) при возникновении побочных эффектов и/или возникновении ТИА и/или повторного ИИ [524, 533].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: наиболее часто назначаемым антагонистом витамина К является варфарин** (B01AA03). На территории Российской Федерации возможно применение у детей старше 6 лет. Начальная доза составляет 0,2 мг/кг при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг при нарушенной функции печени, титрация проводится до целевых значений МНО (от 2 до 3). Рекомендуется контроль МНО на 5 сутки от назначения и после достижения целевых значений 1 раз в 4-8 недель. Назначение препарата #варфарин** у детей младше 6 лет должно быть в соответствии с протоколом назначения off-label. Для детей грудного возраста возможна стартовая дозировка 0,33 мг/кг, целевые значения МНО от 2 до 3 [525]. В детском возрасте НМГ (B01AB) в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label. Лечебные дозировки НМГ (B01AB): у пациентов старше 2хмесяцев #эноксапарин натрия** 1 мг/кг каждые 12 часов, младше 2хмесяцев 1,5 мг/кг каждые 12 часов; #далтепарин натрия** 129 +/- 43 МЕ/кг каждые 24 часа; Профилактические дозировки #НМГ: у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин натрия** 0,5 мг/кг каждые 12 часов, младше 2хмесяцев 0,75 мг/кг каждые 12 часов; #далтепарин натрия** 92 +/- 52 МЕ/кг каждые 24 часа [72, 525].

• Рекомендуется продолжение терапии #НМГ (B01AB) или #варфарином** (B01AA03) пациентам детского возраста с установленным ИИ вследствие диссекции крупных артерий (CASCADE 4a) в течение 3-6 месяцев или более при наличии показаний [50, 524].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) Комментарий: На территории Российской Федерации возможно применение #варфарина** (B01AA03) у детей старше 6 лет. Начальная доза составляет 0,2 мг/кг при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг при нарушенной функции печени, титрация проводится до целевых значений МНО (от 2 до 3). Рекомендуется контроль МНО на 5 сутки от назначения и после достижения целевых значений 1 раз в 4-8 недель. Назначение препарата #варфарин** у детей младше 6 лет должно быть в соответствии с протоколом назначения off-label. Для детей грудного возраста возможна стартовая дозировка 0,33 мг/кг, целевые значения МНО от 2 до 3 [525]. Продолжение антикоагулянтной терапии более 6 месяцев целесообразно у пациентов с повторными ТИА и/или ИИ. При сохранении радиологических признаков диссекции возможно продолжение терапии антиагрегантами [72, 536].

• Рекомендуется антикоагулянтная терапия в течение как минимум 1 года или до коррекции кардиального дефекта, ответственного за эмболию пациентам детского возраста с установленным ИИ кардиоэмболической этиологии (CASCADE 5a) с целью снижения риска повторного инсульта. Если через год или после коррекции дефекта риск кардиальной эмболии все же остается высоким, антикоагулянтная терапия должна продолжаться неопределенно долго [50, 72, 536].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется назначение антикоагулянтной терапии на 3-6 месяцев пациентам детского возраста с ЦВТ и/или венозным инсультом без внутричерепного кровоизлияния с целью предотвращения рецидивирования [50, 524, 536].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рекомендуется радиологический контроль при ЦВТ и венозном тромбозе через 3 месяца, при сохранении клинической и/или радиологической картины следует продолжать терапию до 6 месяцев. Возможная схема антикоагулянтной терапии – НФГ с переходом на НМГ [524]. Возможно продолжение терапии более 6 месяцев при выявлении тромбофилии или сохранении факторов риска тромбообразования. В настоящий момент результатов исследований на детской популяции по прямым ингибиторам тромбина и ингибиторам фактора Ха нет [50].