Когнитивные расстройства. Общие положения по лабораторному обследованию.

2.3.1 Общие положения по лабораторному обследованию лиц с когнитивными расстройствами.

• Всем пациентам с КР для исключения сопутствующих состояний, усугубляющих тяжесть когнитивных нарушений, рекомендуется выполнение
общих (клинических) анализов мочи и крови, анализа крови биохимического общетерапевтического (с оценкой концентрации глюкозы, общего белка, общего билирубина, АЛТ, АСТ, креатинина, мочевины, уровней натрия, калия) . Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: рутинные общие (клинические) анализы мочи и крови позволяют исключить ряд состояний, которые могут быть как самостоятельной причиной КР, так и способствовать их усугублению, в том числе в связи с развитием делирия.
Среди них -анемия различного генеза, гемобластозы, инфекционные заболевания, почечная и печеночная недостаточность (с возможным развитием уремической или печеночной энцефалопатии), электролитные нарушения, в том числе связанные с приемом лекарственных препаратов, в частности гипонатриемия.

• У всех пациентов с КР при подозрении на нарушения углеводного обмена рекомендуется исследование уровня гликированного гемоглобина в крови для выявления ранних форм нарушения сахарного обмена.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: сахарный диабет относится к хорошо известным факторам риска различных типов КР, включая БА и СКР. Консенсусное мнение ведущих экспертов сводится к необходимости оценки уровня глюкозы крови натощак у всех пациентов с КР.
При этом все больше данных когортных исследований свидетельствуют о целесообразности диагностики нарушений углеводного обмена на более ранних стадиях, когда уровень глюкозы натощак может еще оставаться нормальным. Таким образом, целесообразно исследовать у пациентов не только уровень глюкозы, но и концентрацию гликированного гемоглобина крови.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с КР рекомендуется определение тиреоидного профиля с исследованием уровней свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: хорошо известно, что клинически значимое нарушение функции щитовидной железы в виде как гипо-, так и гипертиреоза ассоциировано с нарушением когнитивных функций.
Поэтому, у всех пациентов с КР, особенно при наличии клинических проявлений, указывающих на тиреоидную дисфункцию, требуется исследование гормонов щитовидной железы (исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови).
Однако в нескольких мета-анализах с оценкой взаимосвязи между субклинической выраженностью патологии щитовидной железы и КР было показано, что у лиц старше 75 лет субклинический гипотиреоз, в отличие от субклинического гипертиреоза, не всегда ассоциирован с повышенным риском прогрессирования когнитивных нарушений, что может объясняться возрастными изменениями функции щитовидной железы.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с КР рекомендуется определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови и исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: снижение концентрации витамина В12 менее 250 пмоль/л ассоциировано с риском развития БА, СоД и БП.
Концентрации менее 150 пмоль/л непосредственно связаны с развитием когнитивных нарушений.
Поскольку дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты часто обнаруживается у лиц старшего возраста, исследование концентрации указанных витаминов в крови следует выполнять у всех пациентов пожилого и старческого возраста с КР.

• Для исключения потенциально курабельных состояний у всех пациентов с быстрым прогрессированием КР рекомендуется проведение:

 серологического скрининга крови и ликвора на нейроинфекции (с определением суммарных антител к возбудителям иксодовых клещей

 Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, спиномозговой жидкости, к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови) и ВИЧ-2 (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови), к бледной трепонеме в крови и спинномозговой жидкости (определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в реакции непрямой иммунофлюоресценции (РИФ) в ликворе и / или определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах) Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4);

  Определение содержания антител к NMDA-рецепторам в крови (уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: учитывая потенциальную курабельность инфекционных и аутоиммунных заболеваний, способных вызывать поведенческие и когнитивные нарушения, при быстром прогрессировании симптоматики, появлении «плюс-симптомов» (эпилептического синдрома, нетипичных двигательных расстройств, похудения, изменения стандартных лабораторных показателей), рекомендуется диагностика сифилиса, ВИЧ, боррелиоза. При торпидном прогрессировании проводится анализ ЦСЖ со скринингом на вирусные, бактериальные, паранеопластические и идиопатические аутоиммунные энцефалиты.
• Всем пациентам с КР рекомендуется исследование концентрации гомоцистеина в крови для исключения гипергомоцистеинемии.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: гомоцистеин является важным фактором риска КР, поэтому скрининг концентрации гомоцистеина оправдан, с учетом его предполагаемой важной роли в формировании когнитивной дисфункции и низкой стоимости, а также простоты терапии гипергомоцистеинемии.

Различные лабораторные методы исследования у пациентов с подозрением на БА скорее помогают исключить другие причины деменций, чем установить диагноз (см.

раздел 2.3.1). В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации неврологических сообществ (EFNS) [157] у пациентов с БА необходимо выполнение клинического анализа крови, оценки функции печени и почек, исследования концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, тиреотропного гормона, кальция, глюкозы. Серологическое исследование на сифилис, боррелиоз и ВИЧ должны проводиться в случае высокого риска или при наличии соответствующих клинических признаков.

При семейных формах болезни, развитии характерных для БА проявлений до 65 лет (деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом по МКБ-10), атипичном течении БА возможно проведение цитогенетического исследования на наиболее типичные мутации (APP, PSEN1, PSEN2).

• Не рекомендуется изолированное определение AПOE4 генотипа в качестве генетического фактора риска у пациентов с подозрением на БА в связи с низкой предиктивной значимостью и недостаточной диагностической избирательностью.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: патологические мутации в генах PSEN1, PSEN2 и APP выявляются в 18–50% случаев деменции при БА с ранним началом с аутосомно-доминантным типом наследования. Для мутаций в генах PSEN1 и АРР характерна полная пенетрантность, что означает неизбежное развитие заболевания у носителя гена (для гена PSEN2 пенетрантность составляет только 95%) [161]. Аллель ε4 аполипопротеина Е чаще ассоциирован с предрасположенностью к БА с поздним началом. Однако одного носительства AПOE4 недостаточно для диагностики БА, поскольку данный генетический дефект связан с повышенным риском развития и других деменций.

Значительный прогресс в прижизненной диагностике БА был связан с открытием ликворных маркеров данного заболевания. Было показано, что для нейродегенерации альцгеймеровского типа характерно изменение концентрации бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Типичный паттерн при БА характеризуется снижением фракции Aβ-42 и увеличением уровней общего и фосфорилированного тау-протеина, причем наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает анализ коэффициента нейродегенерации, соответствующего отношению концентрации тау-протеина к уровню Aβ-42. Типичные для БА изменения ЦСЖ (сперва изменение концентрации Aβ-42, а затем – тау-белков) возникают уже на доклинической стадии, то есть за несколько лет до появления симптомов КР.
Для наиболее достоверного выявления риска развития БА целесообразнее использовать комбинацию исследований количества тау-протеина, Ав-42, в-секретазы (ВАСЕ1) и отношения гиперфосфорилированной формы тау-протеина по серину в 181-м положении к общему количеству тау-протеина.

Однако, учитывая высокую стоимость, отсутствие единой референсной базы для разных тест-систем, сложности, связанные с процедурой забора биоматериала для анализа – при типичном течении БА, особенно при сенильном ее варианте, рутинное использование ликворных маркеров не может быть рекомендовано, что находит отражение в большинстве мировых клинических рекомендаций.

• Не рекомендуется рутинное исследование аномальных белков в цереброспинальной жидкости с определением содержания бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина (тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости) у всех пациентов с подозрением на БА.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуются тесты на аномальный белок в спинномозговой жидкости (бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) у пациентов с ранним началом или атипичным течением БА c дифференциальнодиагностической целью.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1.

Комментарий: анализ концентрации в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) перечисленных маркеров проводится для подтверждения нейродегенерации альцгеймеровского типа. При БА выявляется снижение более чем на 50% уровня в-амилоидного белка 1-42 за счет увеличения его преципитации в бляшках и повышение в 23 раза уровня тау-протеина, что отражает процессы распада нейронов. При определении необходимости исследования маркеров нейродегенерации в ЦСЖ следует учитывать наличие возможности проведения исследования, финансовый фактор, а также методические сложности, связанные с процедурой забора ЦСЖ.

Основные рекомендации по лабораторно-диагностическому обследованию приведены в разделе 2.1.3. Дополнительно при диагностике СКР внимание уделяется изменению концентрации холестерина крови и его фракций, а также свертывающей системы крови. Несмотря на активную разработку специфических биомаркеров СКР имеющихся данных по их использованию в лабораторной диагностике СКР не достаточно для того, чтобы рекомендовать их в рутинной клинической практике.

• Пациентам с ЦВЗ и предполагаемыми СКР для выявления дизлипидемии рекомендуется анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (с исследованием уровней холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП в крови, коэффициента атерогенности) .

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: мета-анализ исследований ассоциации между величиной общего холестерина крови и его фракций в позднем периоде жизни и прогрессированием когнитивных нарушений и СоД не показали определенной взаимосвязи, однако гиперхолестеринемия является общеизвестным фактором риска ЦВЗ.
Таким образом, данная рекомендация носит условный характер и должна рассматриваться в клиническом контексте конкретного пациента.

• Пациентам с СКР вследствие перенесенного ишемического инсульта рекомендуется рассмотреть необходимость коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (с исследованием уровней фибриногена в крови, определением протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или плазме, протромбина по Квику, определением международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени, определением тромбинового времени в крови) для исключения возможной коагулопатии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данные проспективных исследований указывают на то, что у лиц, перенесших инсульт или имеющих высокий риск инсульта, оправдано исследование таких показателей как С-реактивный белок, гомоцистеин, антитела к фосфолипидам в крови и липопротеин(а). Рутинное обследование пациентов на другие показатели тромбофилии, включая молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания), определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови.и определение активности антитромбина III в крови не рекомендовано, за исключением случаев инсульта в педиатрической популяции и у лиц молодого возраста, а также при развитии церебральных венозных тромбозов. Кроме того, контроль показателей свертываемости крови может потребоваться у части пациентов с СКР, получающих антикоагулянтную терапию с применением варфарина** (контроль МНО).

Лабораторные исследования у пациентов с предполагаемым смешанным генезом КР включают как оценку факторов, предрасполагающих к ЦВЗ (см. разделы 2.3.1, 2.3.3) и других факторов риска КР, так и ликворных маркеров нейродегенерации, наиболее точно позволяющих предположить наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа (см. раздел 2.3.2).

• У пациентов с предполагаемым смешанным генезом КР в виде сочетания ЦВЗ и БА для подтверждения наличия сопутствующего нейродегенеративного процесса рекомендуется выполнение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости (бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) в ЦСЖ .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: соответствующий анализ проводится для подтверждения нейродегенерации альцгеймеровского типа. У пациентов со смешанной деменцией выявляются схожие с БА изменения в ликворе – снижение уровня амилоидного белка (Ав-42) и повышение уровня тау-белка. Соотношение содержания тау-протеина к Ав-42 (тау/Ав-42), которое можно обозначить как коэффициент нейродегенерации, оказывается значительно повышенным.
Увеличение этого соотношения выше 3 с высокой достоверностью свидетельствует о сочетании цереброваскулярного расстройства и нейродегенерации, характерного для смешанной деменции. Например, в исследовании больных с постинсультными КР различной степени тяжести было показано наличие корреляции между наличием «альцгеймеровского» профиля маркеров в ЦСЖ и типичными признаками БА по данным МРТ головного мозга (атрофия гиппокампа) и нейропсихологическими характеристиками пациентов (типичные для БА амнестические и апракто-агностические изменения).

Лабораторная диагностика у пациентов с ЛВД может быть направлена на исключение не нейродегенеративной природы поведенческих и речевых расстройств

(метаболических нарушений – гипотиреоза, дефицита витамина В12, фолиевой кислоты, нейроинфекций – ВИЧ, сифилиса, гепатитов, боррелиоза, аутоиммунных заболеваний -аутоиммунных энцефалопатий, болезней накопления. Другим направлением лабораторных исследований может быть выявление биомаркеров в крови и ликворе, позволяющее подтвердить патогенетические причины развития ЛВД (уровень тау-протеина, воспалительных цитокинов, амилоида и т.д.), однако подобные исследования не могут быть рекомендованы для рутинного использования.

• Не рекомендуется рутинное выполнение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости у пациентов с подозрением на ЛВД в виду низкой чувствительности и специфичности.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Лабораторная диагностика у пациентов с ДТЛ проводится в соответствии с общими принципами (см. раздел 2.3.1). Несмотря на нейродегенеративный характер заболевания исследования биомаркеров ЦСЖ и крови показали их низкую чувствительность и специфичность в отношении ДТЛ.

• Не рекомендуется определение тестов на аномальный белок в спинномозговой жидкости в виду низкой чувствительности и специфичности для ДТЛ.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).