Сахарный диабет 2типа. Медикаментозная терапия.

3.4 Медикаментозная терапия
3.4.1 Общие принципы медикаментозной терапии

3.4 Медикаментозная терапия

3.4.1 Общие принципы медикаментозной терапии

Индивидуальный подход к каждому пациенту с СД 2 является приоритетным при выборе тактики лечения.

Изменение образа жизни (рациональное питание и повышение физической активности) и обучение принципам управления заболеванием являются неотъемлемой частью лечения и должны проводиться на всем протяжении заболевания.

 

Группы сахароснижающих препаратов (АТХ-классификация АЮ препараты для лечения сахарного диабета) используемых в РФ для лечения СД 2, с указанием механизмов действия, перечислены в табл. 10.

 

метформин** в составе сахароснижающей терапии на всем протяжении лечения при условии переносимости препарата и отсутствии противопоказаний.

На любом этапе лечения необходимо оценивать индивидуальные характеристики пациента (особенно указания на высокий риск АССЗ или уже имеющиеся АССЗ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая болезнь почек (ХБП), ожирение, высокий риск гипогликемий) и выделять доминирующую клиническую проблему пациента
(табл. 12 «Персонализация выбора сахароснижающих препаратов в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента»,
Приложение Б Алгоритмы действий врача «Выбор предпочтительного сахароснижающего препарата в зависимости от доминирующей клинической проблемы»).

 

 У пациентов с указаниями на высокий риск АССЗ или уже имеющиеся АССЗ, ХСН, ХБП вид сахароснижающего лечения может существенно влиять на индивидуальный прогноз, а включение в схему лечения арГПП-1 или иНГЛТ-2 с подтвержденными преимуществами при этих состояниях является болезнь-модифицирующим подходом к лечению.
 При этом если у таких пациентов целевые значения гликемического контроля были достигнуты с использованием других средств, следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препарата с подтвержденными преимуществами, относящегося к группам иНГЛТ-2 и/или арГПП-1, заменив им препараты, не относящиеся к этим группам.

 

  При назначении сахароснижающих препаратов необходимо учитывать противопоказания и использовать актуальные действующие инструкции по медицинскому применению.

  Длительность действия, кратность применения и дозы сахароснижающих препаратов отражены в Приложении А3.

 

  Тактика медикаментозной терапии определяется в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента и с учетом исходного уровня гликемического контроля
(Приложение Б Алгоритмы действий врача «Рекомендуемый темп интенсификации лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня HbA1c в дебюте»,
«Выбор предпочтительного сахароснижающего препарата в зависимости от доминирующей клинической проблемы»).

  В зависимости от того, насколько исходный уровень превышает индивидуальный целевой показатель HbA1c конкретного пациента, на старте лечения могут быть избраны либо монотерапия, либо комбинированное лечение, составной частью которого в определенных клинических ситуациях будут являться иНГЛТ-2 и/или арГПП-1 с подтвержденными преимуществами при АССЗ, высоком риске АССЗ, ХСН и ХБП (см. «Рекомендуемый темп интенсификации лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от уровня HbA1c в дебюте» в Приложении Б «Алгоритмы действий врача»).

 

   Мониторинг эффективности сахароснижающей терапии по уровню НbА1с осуществляется каждые 3 мес.

   Изменение (интенсификация) сахароснижающей терапии при ее неэффективности (т.е. при отсутствии достижения индивидуальных целей НbА1с) выполняется не позднее чем через 6 мес. (у лиц с низким риском гипогликемий целесообразно не позднее, чем через 3 мес.).

   Оценку соответствия проводимой сахароснижающей терапии, прежних индивидуальных целевых значений гликемического контроля и текущего состояния здоровья пациента целесообразно осуществлять 1 раз в 6-12 мес. (с подтверждением прежних целей лечения или их изменением, определением наличия факторов риска АССЗ или АССЗ, ХБП, ХСН, ожирения и риска гипогликемий, наличия или отсутствия противопоказаний к проводимой терапии и т.д.).

 

   Если исходный показатель HbA1c находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1.0%, то лечение можно начинать с монотерапии (приоритетным препаратом для большинства пациентов является метформин** при отсутствии противопоказаний).

 

   При непереносимости метформина** или наличии противопоказаний к его приему могут быть назначены другие препараты с учетом рекомендаций по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемий.

 

  Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥ 0,5% за 6 мес. наблюдения.

У пациентов в дебюте СД 2 типа без АССЗ, ХСН и ХБП раннее назначение комбинированной терапии может иметь преимущества в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля даже при незначительном превышении целевого уровня HbA1c (на примере назначения комбинации препарата иДПП-4 с метформином в дебюте заболевания по сравнению с исходной терапией метформином с последующим присоединением иДПП-4 в исследовании VERIFY).

 

   Деинтенсификация и изменение терапии возможны на любом этапе лечения.

Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1.0-2.5%, то следует рассмотреть в качестве стартовой терапии комбинацию 2 сахароснижающих препаратов.     При использовании комбинированной терапии следует принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемий. Эффективным считается темп снижения НbA1c ≥ 1,0% за 6 мес. наблюдения.

   Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2.5%, то данная ситуация часто характеризуется наличием выраженной глюкозотоксичности, для уменьшения которой необходимо начинать инсулинотерапию (или комбинацию инсулина с другими сахароснижающими препаратами), в дальнейшем возможна отмена инсулинотерапии.

  Если в дебюте заболевания исходный уровень HbA1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), можно начать лечение с альтернативного варианта – комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии.

   При использовании комбинированной терапии следует принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. ПСМ, инсулин и арГПП-1 могут обеспечить быстрый сахароснижающий эффект. иНГЛТ-2 оказывают значимый сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови, однако не должны использоваться при состояниях с выраженной инсулиновой недостаточностью. Эффективным считается темп снижения HbA1с ≥ 1,5% за 6 мес. наблюдения.

Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки сахароснижающих препаратов приведены в табл. 11.

 

Следует учитывать, что в некоторых клинических ситуациях (наличие указаний на АССЗ, высокий риск АССЗ, ХСН, ХБП, ожирения, риск гипогликемий) определенные классы сахароснижающих средств (либо отдельные препараты) имеют доказанные преимущества (табл. 12).

 

1 Ограниченное число исследований проведено на популяции с преобладанием пациентов, имеющих указания на высокий риск АССЗ/множественные факторы риска ССЗ:

 Дулаглутид** в исследовании REWIND (69% участников с указаниями на высокий риск АССЗ: возраст ≥55 лет с наличием стеноза коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей или гипертрофия левого желудочка) показал снижение числа событий первичной конечной точки на 12 % по сравнению с плацебо;

Дапаглифлозин** в исследовании DECLARE-TIMI58, в котором у 60% участников имелись множественные факторы риска АССЗ показал снижение комбинированной конечной точки (снижение сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ХСН) на 17% 

2 ИБС (ИМ в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия), нарушение мозгового кровообращения, заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой)

3 В крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), выполненных на различающихся популяциях пациентов с СД 2, иНГЛТ-2 показали следующие результаты:

 Эмпаглифлозин** в EMPA-REG Outcome (98% участников с АССЗ): снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки 3P–MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт), снижение общей смертности на 32%, сердечно-сосудистой смертности на 38%, снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 38%;

Канаглифлозин в программе CANVAS (65%участников с АССЗ и 35% с факторами риска): снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки 3P-MACE (см. выше), снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 33%;

 Дапаглифлозин** в DECLARE-TIMI 58 (40% участников с АССЗ и 60% с факторами риска): тенденция к снижению комбинированной конечной точки 3Р-МАСЕ, не достигшая статистической достоверности; снижение на 17% частоты развития событий комбинированной первичной конечной точки (госпитализация по поводу ХСН и/или сердечно-сосудистая смерть). В субанализе у пациентов с ИМ в анамнезе также было показано снижение комбинированной конечной точки 3P-MACE на 16% .

Эртуглифлозин** в VERTIS CV (99,9% участников с АССЗ): снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 30%.

4 иНГЛТ-2, показавшие ренальные преимущества в крупных РКИ (см. выше) по оценке сердечно-сосудистого риска сахароснижающих препаратов (канаглифлозин, дапаглифлозин**, эмпаглифлозин**, эртуглифлозин**).

5 Возможно, определенный вклад вносит улучшение гликемического контроля.

6 См. табл. 11 «Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки сахароснижающих препаратов», включая ограничения по СКФ.

При использовании комбинаций также следует учитывать рациональность сочетаний препаратов (табл. 13).

 

Примечания:

+ Рациональная комбинация;

HP нерациональная комбинация;

1 За исключением подтвержденных случаев выраженной инсулинорезис

2 Включая аналоги инсулина

 

К нерациональным комбинациям сахароснижающих препаратов относятся:

> ПСМ + Глинид;

> арГПП-1 + иДПП-4;

> Два ПСМ;

> ТЗД + инсулин (за исключением подтвержденных случаев выраженной инсулинорезистентности);

> ИКД (ИУКД, ИСБД) + иДПП-4, или Глинид, или ПСМ.

 

Следует учитывать уровень СКФ при назначении сахароснижающих средств (табл. 14).

 

1 При ХБП С3б-5 необходима коррекция дозы препарата.

Необходимо помнить о повышении риска развития гипогликемии у пациентов на инсулинотерапии по мере прогрессирования заболевания почек от ХБП С1-2 до С3-5, что требует снижения дозы инсулина.

2 Не инициировать при рСКФ < 25 мл/мин/1,73 м2 (можно продолжить у ранее получавших терапию)

3 Не инициировать при рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (можно продолжить при альбуминурии > 300 мг/сут у ранее получавших терапию).

 

• Рекомендуется использование метформина** в качестве приоритетного препарата у большинства пациентов с СД 2 для инициации сахароснижающей терапии.

Комментарии:
С учетом длительного опыта использования, эффективности, безопасности, доступности и возможных сердечно-сосудистых преимуществ метформин** наиболее часто используется для инициации медикаментозной терапии СД 2 (при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости).
Следует учитывать возможность развития дефицита витамина B12 при длительном приеме.
Лекарственная форма в виде таблеток с пролонгированным высвобождением обладает лучшей переносимостью.

• Рекомендуется использовать метформин** в составе любой комбинации 2 и более сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2 при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости для достижения целевых показателей гликемического контроля.

 

• Рекомендуется использовать раннюю комбинированную терапию у части пациентов с СД 2 для достижения стабильных целевых показателей гликемического контроля и получения дополнительных преимуществ.

 Комментарии:
Современное лечение СД 2 с признанием сложности его патогенеза определяет важность одновременного воздействия на специфические нарушения, ведущие к гипергликемии, с момента постановки диагноза. Небольшая задержка в достижении целевого уровня контроля гликемии повышает риск развития диабетических осложнений.

 

5-летнее исследование VERIFY продемонстрировало значимое преимущество комбинированной терапии метформина** и вилдаглиптина** перед ее поэтапной интенсификацией у пациентов с впервые выявленным СД 2 в достижении и поддержании стабильного уровня целевого контроля гликемии.
У пациентов, получавших комбинацию, отмечено значимо более медленная утрата контроля гликемии в сравнении с пациентами, получавшими только метформин** с последующим подключением вилдаглиптина**.
Ранее в исследовании EDICT у пациентов с недавно диагностированным СД 2 было показано, что комбинация препаратов (метформин**/пиоглитазон/эксенатид) более эффективна, чем классический ступенчатый подход.
Серия непродолжительных исследований (24-26 недель) комбинированной терапии препаратами группы иНГЛТ-2 (канаглифлозин, дапаглифлозин**, эмпаглифлозин**) и метформином** у пациентов с СД 2 (ранее не получавших сахароснижающие препараты) показала ее преимущество перед монотерапией.

 

• Рекомендуется использование иНГЛТ-2 или арГПП-1, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами, у пациентов СД 2 c АССЗ с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков.

 Комментарии:
К АССЗ относятся: ИБС (ИМ в анамнезе, шунтирование/стентирование коронарных артерий, стенокардия), нарушение мозгового кровообращения, заболевания артерий нижних конечностей (с симптоматикой).

В исследованиях, выполненных на различающихся популяциях пациентов с СД 2, иНГЛТ-2 показали следующие результаты:

> Эмпаглифлозин** в EMPA-REG Outcome (98% участников с АССЗ):
   снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки 3P–MACE (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт), снижение общей смертности на 32%, сердечно-сосудистой смертности на 38%, снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 38%;

> Канаглифлозин в программе CANVAS (65% участников с АССЗ и 35% с факторами риска):
   снижение на 14% комбинированной первичной конечной точки 3P–MACE (см. выше), снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 33% ;

> Дапаглифлозин** в DECLARE-TIMI 58 (40% участников с АССЗ и 60% с факторами риска):
    тенденция к снижению комбинированной конечной точки 3-МАСЕ, не достигшая статистической достоверности; снижение на 17% частоты развития событий комбинированной первичной конечной точки (госпитализация по поводу ХСН и/или сердечно-сосудистая смерть). В субанализе у пациентов с ИМ в анамнезе также было показано снижение комбинированной конечной точки 3P-MACE на 16% [150].

 Эртуглифлозин** в VERTIS CV (99,9% участников с АССЗ): снижение частоты госпитализации по поводу ХСН на 30%.

 

  Систематический обзор и мета-анализ трех исследований (34 322 пациентов, из них 60.2% с АССЗ) показал, что иНГЛТ-2 оказывают умеренные преимущества в отношении MАCE, которые ограничиваются только пациентами с АССЗ. При этом иНГЛТ-2 оказывают явные преимущества в отношении уменьшения госпитализаций по поводу ХСН или прогрессирования ХБП безотносительно наличия АССЗ или анамнеза по ХСН.

 

    В исследованиях, выполненных на различающихся популяциях пациентов с СД 2, несколько препаратов группы арГПП-1 продемонстрировали снижение сердечно-сосудистого риска:

‘Лираглутид в исследовании LEADER (у 85% участников имелись АССЗ) терапия лираглутидом снижала сердечно-сосудистый риск (снижение 3P-MACE на 13%), риск смерти от сердечно-сосудистых причин на 22%, риск общей смертности на 15%.

Семаглутид** в исследовании SUSTAIN-6 (83% участников с установленными АССЗ) показал снижение на 26% событий комбинированной первичной конечной точки по сравнению с плацебо. Статистически значимых различий в смерти от сердечно-сосудистых причин, как вторичной точки, выявлено не было.

 Дулаглутид** (31% участников с АССЗ) в исследовании REWIND показал снижение числа событий первичной конечной точки на 12 % по сравнению с плацебо.

Мета-анализ, охватывавший исследования арГПП-1 и иНГЛТ-2 (всего 77 242 участника), показал, что арГПП-1 и иНГЛТ-2 в сходной степени снижают комбинированную конечную точку 3P-MACE у пациентов с АССЗ, вместе с тем иНГЛТ-2 оказывают более выраженный эффект на предупреждение госпитализаций по поводу ХСН и прогрессирование ХБП.

 

• Рекомендуется использование в составе сахароснижающей терапии иНГЛТ-2 у пациентов с ХСН или с высоким риском развития ХСН с целью снижения риска смерти и прогрессирования ХСН.

• Рекомендуется применение иНГЛТ-2 или арГПП-1, обладающих доказанными ренальными и кардиоваскулярными преимуществами, у пациентов с СД 2 и ХБП для снижения риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых событий.

Комментарии: См. раздел 7.2 Диабетическая нефропатия.

 

• Рекомендуется рассмотреть включение в состав терапии иНГЛТ-2 или арГПП-1 у пациентов с СД 2 с сердечно-сосудистыми факторами риска с целью получения дополнительных преимуществ.

Комментарии:
Применение иНГЛТ-2 у лиц с АССЗ и факторами риска сопровождается такими преимуществами как уменьшение госпитализации по поводу ХСН или прогрессирования почечной патологии безотносительно наличия АССЗ или анамнеза по ХСН.
В исследовании REWIND, в котором у 69% участников были только факторы риска АССЗ, применение дулаглутида** было связано со снижением 3P–MACE на 12% .

• Рекомендуется учитывать преимущества арГПП-1 над препаратами инсулина у пациентов с СД 2 типа, нуждающихся в интенсификации сахароснижающего лечения, с целью снизить риск гипогликемий и увеличения массы тела и получения дополнительных преимуществ.