Отчеты экспертной оценки
Справочная информация
Определение степени тяжести и характера гипергликемии имеет решающее значение для диагностики и лечения диабета [1]. Ранняя диагностика и лечение преддиабета могут предотвратить переход в диабет, а ранняя диагностика и лечение диабета могут предотвратить его долгосрочные микрососудистые и макрососудистые осложнения [2, 3]. Контроль уровня глюкозы имеет решающее значение для выявления немедленных осложнений, связанных с приёмом препаратов, снижающих уровень глюкозы (гипогликемия), краткосрочных осложнений диабета (диабетический кетоацидоз и гипергликемическое гиперосмолярное состояние) и среднесрочных осложнений диабета (инфекции) [2, 3]. Мониторинг уровня глюкозы также позволяет получить представление об индивидуальных показателях уровня глюкозы, что даёт возможность индивидуально подходить к лечению пациентов [1, 4]. В этом обзоре, посвящённом пациентам с хронической болезнью почек (ХБП), мы обсудим уникальные аспекты нарушения гликемии при заболеваниях почек и обобщим данные о различных методах оценки гликемии с помощью косвенных маркеров средней гликемии и мониторинга уровня глюкозы.

Основной текст
Роль почек в гомеостазе глюкозы
Почки играют жизненно важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы посредством фильтрации, реабсорбции, потребления и выработки глюкозы [5]. Глюкоза свободно фильтруется в почечных клубочках, и у здорового человека вся отфильтрованная глюкоза реабсорбируется [6]. Реабсорбция глюкозы из канальцевого фильтрата происходит посредством вторичного активного транспорта с помощью натрий-глюкозных котранспортеров (SGLT). 90% отфильтрованной глюкозы поглощается SGLT2 в сегменте S1 проксимальных канальцев, а 10% — SGLT1 в более поздних отделах проксимальных канальцев [7]. Максимальная скорость канальцевой абсорбции глюкозы составляет 375 мг/мин, что в три раза превышает скорость фильтрации глюкозы, которая составляет около 125 мг/мин [7]. Однако этот порог варьируется в зависимости от нефрона, и глюкоза появляется в моче, когда уровень глюкозы в плазме превышает 200 мг/дл [5]. При заболеваниях почек низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижает нагрузку глюкозой, которая фильтруется. Напротив, потеря функционирующих нефронов снижает способность к реабсорбции. Общее влияние на порог глюкозы в почках у людей с заболеваниями почек может быть весьма разнообразным. Помимо выведения глюкозы, почки также потребляют ~ 10% глюкозы в плазме в качестве источника энергии для своих метаболических функций [8]. Почки также участвуют в образовании примерно 20–25% циркулирующей в крови глюкозы в состоянии голодания посредством глюконеогенеза [5, 9,10,11,12]. Почки также отвечают за метаболизм инсулина и выведение многих препаратов, снижающих уровень глюкозы [8, 13,14,15]. Суммарный эффект этого взаимодействия между почками, метаболизмом глюкозы и выведением лекарств может сильно различаться у отдельных пациентов со склонностью как к гипергликемии из-за снижения выведения и потребления, так и к гипогликемии натощак из-за снижения способности к глюконеогенезу и увеличения периода полувыведения препаратов, снижающих уровень глюкозы [5, 9, 10, 11, 12, 16].

Косвенные маркеры средней гликемии
Косвенные маркеры гликемии позволяют оценить средний уровень глюкозы за предыдущие три месяца (гемоглобин A1C), 2 недели (фруктозамин и гликированный альбумин) и 1–2 недели (1,5-ангидроглюцитол) [17]. В следующих разделах мы обсудим биологические обоснования использования каждого маркера и особые соображения для пациентов с ХБП, которые могут повлиять на диагностическую (связь со средним уровнем глюкозы) и прогностическую (связь с долгосрочными осложнениями диабета) ценность маркеров.

Гемоглобин A1C
Биология
Гемоглобин A1C (A1C) образуется в результате неферментативного присоединения глюкозы к N-концевому валину β-цепи гемоглобина в течение жизни эритроцитов. У здоровых людей средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет 90 дней, поэтому уровень A1C обычно отражает средний уровень глюкозы в крови за предыдущие 3 месяца [17]. Однако на значения A1C в большей степени влияет недавний уровень глюкозы, чем более давний, поскольку средний уровень глюкозы в крови за 30 дней, предшествующих измерению A1C, составляет ~ 50% от уровня A1C [18]. Измерение и отчетность по A1C строго стандартизированы, а Национальная программа стандартизации гликогемоглобина (NGSP) обеспечивает стандартизацию и калибровку анализов A1C, сводя к минимуму аналитическую вариативность между отдельными лабораториями [19].

Особые указания при ХБП
Интерпретация уровня A1C у пациентов с ХБП сопряжена с многочисленными оговорками (таблица 1). Анемия часто встречается на поздних стадиях ХБП по нескольким причинам, в том числе из-за снижения выработки эритропоэтина почками, воспаления и воздействия циркулирующих уремических токсинов [21]. При лечении анемии препаратами, стимулирующими эритропоэз, количество молодых эритроцитов в крови увеличивается. Из-за укороченной продолжительности жизни эритроцитов [22] и большего количества незрелых эритроцитов гликирование происходит быстрее, что приводит к более низкому, чем ожидалось, уровню A1C [23, 24]. На A1C влияют и другие факторы у пациентов с ХБП, в том числе серповидно-клеточная анемия [25] (более распространённая у чернокожих [26, 27]), окислительный стресс, воспаление и ацидоз [28]. Уровень A1C также варьируется в зависимости от этнической принадлежности и расы, при этом у небелых людей уровень A1C выше, чем у белых [29]. Эти факторы влияют как на точность диагностики A1C, так и на его прогностическую ценность при ХБП.

Точность диагностики
У пациентов с диабетом без ХБП среднее значение уровня глюкозы, полученное в результате многократных измерений, например с помощью непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGM), сильно коррелирует с A1C (коэффициент корреляции от 0,8 до 0,9) [30, 31]. Данные о достоверности A1C у пациентов с ХБП ограничены. В одноцентровом исследовании с участием 104 пациентов с диабетом и ХБП Зельник и др. проводили CGM в течение двух 6-дневных периодов, разделенных 2 неделями [32]. Корреляция между средним уровнем глюкозы и A1C составила 0,85 для пациентов с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2 (n = 28), 0,91 для пациентов с СКФ 30–44 мл/мин/1,73 м2 (n = 30) и 0,61 для пациентов с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 (n = 28). Не существует исследований ХБП, в которых сравнивался бы уровень A1C с уровнем глюкозы, измеренным с помощью рекомендованного 14-дневного непрерывного мониторинга глюкозы.

Прогностическая достоверность
При интерпретации прогностической ценности гликемических маркеров необходимо учитывать два важных момента. Во-первых, связь наблюдаемого снижения маркера с результатами в обсервационных исследованиях — это не то же самое, что снижение маркера в ходе лечения в рамках рандомизированного клинического исследования из-за потенциальных побочных эффектов лечения (гипогликемия, специфическая для препарата токсичность). Во-вторых, что касается обсервационных исследований, важно различать ретроспективные когорты на основе электронных медицинских карт (ЭМК) с клинически измеренным уровнем A1C, который может быть искажён показаниями, и проспективные когортные исследования с измерением уровня A1C у всех участников в рамках протокола исследования.

Целевые показатели A1C у пациентов с ХБП основаны на результатах наблюдательных исследований общей популяции и клинических испытаний, в которых либо не участвовали пациенты с ХБП, либо было мало пациентов с прогрессирующей ХБП. В двух ретроспективных когортах, основанных на электронных медицинских картах, уровни A1C < 6–7% или > 9% были связаны с повышенным риском смерти [33, 34]. В исследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) у пациентов с ХБП 1–3-й стадии (n = 3636) риск сердечно-сосудистых заболеваний был в 1,6–3 раза выше, чем у пациентов без ХБП (n = 6506). Однако у пациентов с ХБП интенсивный контроль уровня глюкозы (достигнутый уровень A1C 6,7%) по сравнению со стандартным контролем (достигнутый уровень A1C 7,5%) был связан с более высоким риском смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти, но с более низким риском инфаркта миокарда без летального исхода. Риск гипогликемии был в 2 раза выше у пациентов с ХБП, чем у пациентов без ХБП [35].

Гликированные белки
Биология
Подобно неферментативному гликированию гемоглобина, глюкоза также присоединяется к циркулирующим в плазме белкам, образуя кетоамины [25]. Фруктозамин представляет собой все гликированные белки плазмы. Гликированный альбумин образуется в результате неферментативного присоединения глюкозы к остаткам лизина в альбумине плазмы, наиболее распространённом белке плазмы. Поскольку период полураспада альбумина составляет ~ 14 дней, значения фруктозамина и гликированного альбумина отражают средний уровень глюкозы за предыдущие 2–4 недели [17, 25]. Рекомендуемый диапазон нормы для фруктозамина составляет от 205 до 285 мкмоль/л, а для гликированного альбумина — от 11,9% до 15,8% [36]. Эти значения могут различаться в разных лабораториях из-за отсутствия стандартизированных анализов [37].

Особые указания при ХБП
Преимущество гликированного альбумина и фруктозамина в том, что на них не влияют гематологические факторы, которые изменяют уровень A1C [16, 38, 39]. Однако на них может влиять обмен белков, например, у пациентов со значительной протеинурией, гипоальбуминемией и циррозом [40]. Сывороточный альбумин также является негативным реактантом острой фазы, при которой острое заболевание приводит к снижению уровня сывороточного альбумина примерно через 1–2 недели [41]. Влияние этих изменений на интерпретацию результатов анализа на уровень гликированного белка не изучалось.

Точность диагностики
У пациентов с диабетом без ХБП среднее значение уровня глюкозы по данным CGM сильно коррелирует с уровнем фруктозамина (коэффициент корреляции 0,85) и гликозилированного альбумина (коэффициент корреляции 0,87), что подтверждает их роль в качестве альтернативных маркеров гликемии [31]. Рекомендуемый 14-дневный CGM не использовался для оценки диагностической точности этих маркеров у пациентов с ХБП, а опубликованные исследования ХБП имели небольшой размер выборки, что ограничивает интерпретацию результатов. Корреляция со средним уровнем глюкозы также сильно варьировалась для фруктозамина (диапазон rho от 0,54 до 0,80) и гликированного альбумина (диапазон rho от 0,41 до 0,88) [42, 43]. В ранее упомянутом исследовании Зельника и др. [32] корреляция со средним уровнем глюкозы по данным CGM у пациентов с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 составила 0,60 для фруктозамина и 0,77 для гликированного альбумина, что аналогично корреляции с A1C (0,61).

Прогностическая достоверность
Наблюдательные исследования, не связанные с ХБП, показывают, что связь между фруктозамином и гликированным альбумином и исходами аналогична той, что наблюдается при A1C [43,44,45]. Нет исследований, в которых сообщалось бы о связи гликированных белков с исходами у пациентов с ХБП, не нуждающихся в диализе. Кроме того, нет рандомизированных контролируемых исследований, в которых гликированные белки использовались в качестве целевых показателей для контроля гликемии [44].

Один, пяти-ангидроглюцитол (1,5-AG)
Биология
Один из пяти ангидроглюцитолов (1,5-AG) структурно идентичен глюкозе, но не содержит гидроксильную группу при С-1 [46]. Он широко распространён в продуктах питания, включая соевые бобы, рис, макароны, рыбу, фрукты, овощи, чай, молоко и сыр [47]. Один-пятиангидроглюцитол свободно фильтруется в почечных клубочках, и у здоровых людей 99,9% реабсорбируется натрий-глюкозным котранспортером 4 (SGLT4) в проксимальных канальцах. Глюкоза конкурирует с реабсорбцией 1,5-AG с помощью SGLT4, и когда гипергликемия превышает порог абсорбции в почках, реабсорбция 1,5-AG снижается, а выведение с мочой увеличивается. В результате уровень 1,5-AG в плазме снижается при гипергликемических колебаниях, а низкий уровень 1,5-AG указывает на недавние (1–2 недели назад) колебания уровня глюкозы. Таким образом, уровень 1,5-AG в большей степени отражает скачки уровня глюкозы в плазме, превышающие порог реабсорбции в почках, в течение предыдущих 1–2 недель, а не среднюю гликемию за этот период. Во-первых, пятиангидроглюцитол бесполезен для пациентов с нормогликемией и уровнем глюкозы в крови ниже порога глюкозурии [46, 48, 49, 50]. Нормальное значение 1,5-AG составляет от 8,4 до 28,7 мкг/мл [36].

Особые указания при ХБП
Во-первых, пятиангидроглюцитол в значительной степени зависит от порога реабсорбции глюкозы в почках. При ХБП порог реабсорбции глюкозы в почках может сильно варьироваться в зависимости от баланса между нагрузкой глюкозой, фильтруемой почками, определяемой СКФ, и способностью к реабсорбции оставшихся функционирующих нефронов, определяемой функцией проксимальных канальцев [7]. Отсутствие надёжных методов оценки СКФ по сравнению с измеренной СКФ и отсутствие методов количественной оценки дисфункции канальцев являются ограничениями для использования маркера гликемии при ХБП, который зависит от этих факторов. Во-первых, на уровень пятиангидроглюцитола также может влиять диета, что следует учитывать при интерпретации результатов [51].

Точность диагностики
Поскольку 1,5-AG является маркером постпрандиальной гипергликемии и скачков уровня глюкозы, его диагностическая точность должна основываться на непрерывном мониторинге глюкозы, используемом для определения паттернов уровня глюкозы. У пациентов без ХБП 1,5-AG коррелирует с площадью под кривой уровня глюкозы выше 180 мг/дл (AUC-180) [49, 52, 53]. Исследования диагностической точности 1,5-AG у пациентов с ХБП не проводились.

Прогностическая достоверность
В общей популяции низкий уровень 1,5-AG (указывающий на скачки уровня глюкозы) связан с диабетическими микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями [54,55,56]. Прогностическая ценность 1,5-AG у пациентов с ХБП неизвестна.

Прямое измерение уровня глюкозы
Колебания уровня глюкозы могут способствовать развитию сосудистых осложнений при диабете [57]. Мониторинг уровня глюкозы необходим для регулярного клинического наблюдения за пациентами с диабетом, склонными к гипогликемии. Уровень глюкозы можно измерить в цельной крови, сыворотке, плазме, капиллярной крови или интерстициальной жидкости. Для диагностики диабета рекомендуется измерять уровень глюкозы в плазме, так как в зависимости от типа образца уровень глюкозы может различаться [18]. У пациентов с нормальным гематокритом уровень глюкозы в плазме на 11% выше, чем в цельной крови, из-за более высокого содержания воды в плазме. Однако в гепаринизированной плазме уровень глюкозы на 5% ниже, чем в сыворотке, из-за перехода воды из эритроцитов в плазму. Уровень глюкозы в капиллярной крови аналогичен уровню глюкозы в венозной крови в состоянии натощак, но может быть на 20–25% выше, чем уровень глюкозы в венозной крови в состоянии после приёма пищи. Уровень глюкозы в интерстициальной жидкости отстаёт от уровня глюкозы в крови примерно на 10 минут, что может быть важно, когда уровень глюкозы в крови быстро снижается [58]. В клинической практике прямое измерение уровня глюкозы с помощью самостоятельного измерения уровня глюкозы в крови (SMBG) или CGM предоставляет информацию об острых колебаниях уровня глюкозы и вариабельности гликемии.

Самостоятельное измерение уровня глюкозы в крови (SMBG)
Методика и точность диагностики
Счётчики уровня глюкозы для SMBG широко доступны, но не все глюкометры, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), обладают одинаковой надёжностью. Устройства для домашнего использования могут отличаться от устройств для профессионального использования, и хотя большинство из них измеряют уровень глюкозы в плазме, некоторые могут измерять уровень глюкозы в цельной крови [1]. На точность диагностики SMBG влияют несколько факторов, в том числе тест-полоски для измерения уровня глюкозы, физические, клинические и фармакологические факторы [59]. В SMBG используются электрохимические полоски с глюкозооксидазой, которые чувствительны к концентрации кислорода. Когда глюкоза взаимодействует с глюкозооксидазой, ряд электрохимических реакций приводит к передаче сигнала о глюкозе и отображению уровня глюкозы. Различия между полосками и изменения в покрытии фермента глюкозооксидазы могут приводить к неточностям при измерении уровня глюкозы. Высота над уровнем моря и температура влияют на концентрацию кислорода и капиллярное кровообращение, что приводит к неточностям при измерении уровня глюкозы. Факторы, связанные с пациентом, такие как способность пациента использовать правильную технику и различия в показателях гематокрита, также могут приводить к ошибкам при измерении уровня глюкозы. В эритроцитах содержится значительное количество глюкозы, что приводит к ложным показаниям, если глюкометры не учитывают это. Высокий уровень триглицеридов занимает объём, уменьшая количество глюкозы в капилляре, а мочевая кислота может окисляться глюкозооксидазой, что приводит к ложному повышению уровня глюкозы в крови. Такие препараты, как ацетаминофен, аскорбиновая кислота, леводопа и толазамид, могут взаимодействовать с электродами на тест-полосках для измерения уровня глюкозы, изменяя показания [59].

Особые указания при ХБП
Гиперурикемия и подагра часто встречаются при ХБП, а повышенная концентрация мочевой кислоты окисляется электродом глюкозооксидазного монитора и учитывается как глюкоза, что приводит к ложновысоким показателям уровня глюкозы в крови [59,60,61]. Описана тяжелая гипогликемическая энцефалопатия у пациента с ХБП, маскируемая гиперурикемией [62]. Боль часто встречается у пациентов с невропатией и остеоартритом и преимущественно лечится ацетаминофеном у пациентов с ХБП [63]. На показатели глюкозодегидрогеназы не влияют мочевая кислота и ацетаминофен, но у пациентов, получающих растворы для перитонеального диализа, содержащие икодекстрин, показатели глюкозы могут быть ложно высокими [64].

Непрерывный мониторинг уровня глюкозы
Методика
CGM — это минимально инвазивный метод мониторинга уровня глюкозы. Существует два типа CGM: CGM в режиме реального времени (RT-CGM) и CGM с периодическим сканированием (IS-CGM). CGM в режиме реального времени автоматически передает пользователю непрерывные показания CGM, предоставляя значения в режиме реального времени, которые отправляются на приемник или смарт-устройство. CGM с периодическим сканированием считывает показания уровня глюкозы только тогда, когда пользователь запрашивает сканирование [65]. Многие носимые датчики CGM теперь проходят заводскую калибровку, что устраняет необходимость в пальцевых пробах [66, 67]. Эти датчики размером примерно с четвертак, весят менее 5 граммов и имеют тонкую нить толщиной менее 0,4 мм, которая вводится в поверхность кожи для измерения уровня глюкозы в интерстициальной жидкости. Датчики водонепроницаемы; человек, который их носит, может принимать душ и плавать. Датчики CGM измеряют уровень глюкозы в интерстициальной жидкости несколько раз в час и широко используются в клинической практике и исследованиях [68,69,70]. Устройства CGM включают в себя персональные и профессиональные устройства CGM. Персональные устройства CGM обычно регистрируют и передают значения уровня глюкозы на персональный приёмник, который оповещает пациента. Персональные устройства CGM также могут быть запрограммированы на передачу информации лицам, осуществляющим уход, врачам и членам семьи. Профессиональные устройства CGM — это носимые устройства CGM, которые предоставляются пациентам для анализа и регистрации значений уровня глюкозы, как правило, в течение 2 недель. Эти устройства могут предоставлять ценную информацию для подбора дозировки препаратов, снижающих уровень глюкозы, особенно тех, которые предрасполагают к гипогликемии [71].

Интерпретация CGM
Показатели для составления отчётов и интерпретации данных CGM были недавно стандартизированы [72]. Ключевыми элементами интерпретации данных CGM являются время в целевом диапазоне, время выше целевого диапазона и время ниже целевого диапазона. Время в целевом диапазоне — это процентное соотношение и время, в течение которого показатели глюкозы находятся в целевом диапазоне (70–180 мг/дл). Время выше целевого диапазона — это процентное соотношение и время, в течение которого показатели глюкозы находятся выше целевого диапазона (уровень 1: 181–250 мг/дл, уровень 2: > 250 мг/дл). Время ниже целевого показателя — это процентное соотношение и продолжительность показаний ниже целевого диапазона уровня глюкозы (уровень 1: 54–69 мг/дл, уровень 2: < 54 мг/дл). Основная цель использования CGM для мониторинга гликемии — максимизировать TIR, сводя к минимуму время выше или ниже целевого показателя [72]. Значения уровня глюкозы, полученные с помощью CGM, также преобразуются в предполагаемый показатель A1C, называемый индикатором контроля уровня глюкозы (GMI), чтобы отличать его от показателя A1C, измеренного в лаборатории. Результаты предоставляются в виде одностраничного амбулаторного профиля глюкозы [1].

Особые рекомендации у пациентов с ХБП
У пациентов с ХБП вариабельность уровня глюкозы может быть выше. Постпрандиальная гипергликемия может возникать из-за недостаточной фильтрации и выведения глюкозы почками. Гипогликемия натощак может возникать из-за недостаточного глюконеогенеза в почках и длительного периода полувыведения эндогенного инсулина и препаратов, снижающих уровень глюкозы. Биомаркеры средней гликемии, в том числе A1C и гликированные белки, также могут быть ненадёжными при прогрессирующей ХБП из-за ограничений, описанных ранее. CGM может предоставить ценную информацию о динамике уровня глюкозы и гликемическом контроле, которая в противном случае была бы недоступна. Расхождение между GMI и лабораторным показателем A1C также может быть полезным при принятии решений о лечении, в том числе об усилении и ослаблении действия препаратов, снижающих уровень глюкозы. На рисунке 1 показан профиль CGM человека без диабета (рис. 1A) и пяти пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рис. 1B–F). Время нахождения уровня глюкозы в пределах нормы даёт бесценную информацию, которую не дают ни A1C, ни GMI. Подробные ежедневные данные о уровне глюкозы, дневник питания и дозировка препаратов для снижения уровня глюкозы дают дополнительную информацию для управления заболеванием (рис. 2). Необходимы тщательные исследования пациентов с прогрессирующей ХБП, чтобы определить, может ли CGM заменить измерение биомаркеров в плазме крови для оценки гликемического контроля.

Результаты непрерывного мониторинга уровня глюкозы у пациентов с хронической болезнью почек. Представлены данные непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGM) у 6 человек, в том числе у одного человека без диабета (A) и у пяти человек с диабетом и терминальной стадией почечной недостаточности (B–F). Данные CGM классифицированы как «в пределах нормы» на основании рекомендаций консенсуса. Показатель контроля уровня глюкозы (GMI) рассчитывается на основе средних результатов мониторинга уровня глюкозы у каждого человека, а также представлены результаты лабораторных исследований A1C. Обратите внимание, что в пределах одного и того же диапазона A1C (A–D и E, F) наблюдается значительная вариативность времени нахождения глюкозы в пределах нормы. Например, для человека E с A1C 8,4% GMI составляет 6,9%, а время нахождения глюкозы в пределах нормы по данным CGM находится в допустимых пределах. Однако для человека F A1C составляет 8,1%, GMI — 9,2%, а время нахождения глюкозы в пределах нормы по данным CGM недопустимо велико

Суточный профиль глюкозы при непрерывном мониторинге уровня глюкозы. Профиль непрерывного мониторинга уровня глюкозы у человека с диабетом и терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты мониторинга в диапазоне нормы показаны на рис. 1D. Профиль показывает, что гипергликемические скачки в течение первой недели (верхняя панель, жёлтый цвет указывает на уровень глюкозы выше 180 мг/дл) уменьшились, но во второй неделе (нижняя панель, красный цвет указывает на уровень глюкозы ниже 70 мг/дл) наблюдается тенденция к более частой ночной гипогликемии, особенно в последние 4 дня периода мониторинга. С помощью этой информации в сочетании с историей питания и приёмом препаратов, снижающих уровень глюкозы, можно индивидуально подобрать лечение для пациента

Оценка гликемии: рекомендации KDIGO
Группа KDIGO (Kidney Diseases Improving Global Outcomes) недавно обновила рекомендации по лечению диабета при ХБП. В рекомендациях рекомендуется использовать A1C для оценки гликемического контроля у пациентов с ХБП. Рекомендация имеет 1-й уровень (рекомендуем) и 3-й уровень (низкое качество доказательств). Рекомендация основана на совокупности доказательств, подтверждающих использование A1C в общей популяции, в том числе диагностическую и прогностическую ценность A1C, а также использование A1C в качестве цели лечения в клинических исследованиях. В рекомендациях отмечается ненадёжность A1C у пациентов с прогрессирующей ХБП (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 и почечной недостаточностью, требующей диализа). Альтернативные биомаркеры гликемии не рекомендуются из-за отсутствия данных проспективных наблюдений или клинических исследований у пациентов с ХБП [28].

Рекомендации KDIGO также поддерживают использование CGM у пациентов с ХБП. Они предлагают использовать CGM для расчета GMI у пациентов с прогрессирующей ХБП. CGM также может быть рассмотрена на ранних стадиях ХБП, если есть клинические опасения, что A1C не отражает гликемический контроль пациента, например, несоответствие между A1C и SMBG или случайным уровнем глюкозы, или симптомы гипогликемии или гипергликемии. GMI, полученный с помощью CGM, можно сравнить с A1C, но следует учитывать, что соотношение между ними может меняться со временем [28]. В таблице 2 показаны преимущества и недостатки различных методов оценки гликемии.

Таблица 2. Преимущества и недостатки различных методов оценки гликемии у пациентов с хронической болезнью почек

Выводы
Мониторинг гликемии необходим для предотвращения осложнений и улучшения состояния пациентов с диабетом. A1C является золотым стандартом мониторинга уровня глюкозы в крови у пациентов с ХБП, но он может быть неточным при наличии у пациентов с ХБП множества сопутствующих заболеваний. В качестве альтернативных маркеров у пациентов с диабетом были предложены фруктозамин, гликированный альбумин и 1,5-AG. Однако эти маркеры не были тщательно изучены у пациентов с ХБП. CGM — это многообещающий малоинвазивный метод, который позволяет избежать ошибок, связанных с измерением уровня глюкозы в крови с помощью тест-полосок, и обеспечивает непрерывную оценку уровня глюкозы в крови. Для подтверждения эффективности CGM у пациентов с ХБП необходимы проспективные исследования.

Доступность данных и материалов

Список литературы
Американская диабетическая ассоциация; 6. Целевые показатели гликемии: стандарты медицинской помощи при диабете — 2021. Diabetes Care. 2021;44(Приложение_1):S73–S84. https://doi.org/10.2337/dc21-S006.

Хардинг Дж. Л., Павков М. Е., Маглиано Д. Дж., Шоу Дж. Э., Грегг Э. У. Глобальные тенденции в области осложнений диабета: обзор современных данных. Диабетология. Опубликовано онлайн в 2019 году. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2

Папатеодору К., Папанас Н., Банах М., Папазоглу Д., Эдмондс М. Осложнения диабета в 2016 году. J Diabetes Res. 2016;2016:1–3. https://doi.org/10.1155/2016/6989453.

Статья

Google Scholar

Чериэлло А., Монье Л., Оуэнс Д. Вариабельность гликемии при диабете: клинические и терапевтические последствия. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):221–30. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30136-0.

Статья

Google Scholar

Мазер А., Поллок К. Обработка глюкозы почками. Kidney Int. Опубликовано онлайн в 2011 году. https://doi.org/10.1038/ki.2010.509

Райт Э.М., Хираяма Б.А., Лу Д.Ф. Активный транспорт сахара в норме и при заболеваниях. J Intern Med. 2007. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x.

Холл Дж. Э. Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла. 14-е изд. Филадельфия: Эльзевир; 2020.

Герих Дж. Э. Физиология гомеостаза глюкозы. Диабет, ожирение и метаболизм. Опубликовано онлайн. 2000. https://doi.org/10.1046/j.1463-1326.2000.00085.x.

Герих Дж. Э. Роль почек в нормальном гомеостазе глюкозы и при гипергликемии при сахарном диабете: терапевтические последствия. Diabet Med. Опубликовано онлайн в 2010 году. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2009.02894.x

Боден Г. Глюконеогенез и гликогенолиз в норме и при диабете. J Invest Med. Опубликовано онлайн в 2004 году. https://doi.org/10.2310/6650.2004.00608

Мейер К., Штумволл М., Досту Дж., Уэлл С., Хеймонд М., Герих Дж. Обмен субстратов в почках и глюконеогенез у здоровых людей после приема пищи. Am J Physiol Endocrinol Metab. Опубликовано онлайн в 2002 году. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00116.2001

Герих Дж. Э., Вёрле Х. Дж., Мейер К., Штумволл М. Почечный глюконеогенез: его значение для гомеостаза глюкозы у человека. Diabetes Care. Опубликовано онлайн в 2001 году. https://doi.org/10.2337/diacare.24.2.382

Мейер К., Досту Дж. М., Уэлл С. Л., Герих Дж. Э. Роль печени, почек и скелетных мышц человека в постпрандиальном гомеостазе глюкозы. Am J Physiol Endocrinol Metab. Опубликовано онлайн в 2002 году. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00032.2001

Снайдер Р.В., Бернс Дж.С. Применение инсулина и пероральных гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом и прогрессирующей болезнью почек. Semin Dial. Опубликовано онлайн в 2004 году. https://doi.org/10.1111/j.0894-0959.2004.17346.x

Рейв К., Хайзе Т., Пфютцнер А., Хайнеманн Л., Савицкий П.Т. Влияние диабетической нефропатии на фармакодинамические и фармакокинетические свойства инсулина у пациентов с диабетом 1-го типа. Diabetes Care. Опубликовано онлайн в 2001 году. https://doi.org/10.2337/diacare.24.5.886

Галиндо Р.Дж., Бек Р.В., Шиошиа М.Ф., Умпиеррес Г.Э., Таттл К.Р. Мониторинг гликемии и лечение при прогрессирующей хронической болезни почек. Endocr Rev. 2020;41(5):756–74. https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa017.

Статья

PubMed Central

Google Scholar

Райт Л.А.-С., Хирш И.Б. Проблемы использования гликемических биомаркеров при диабете: размышления о гемоглобине A1C, 1,5-ангидроглюцитоле и гликозилированных белках — фруктозамине и гликозилированном альбумине. Diabetes Spectr. 2012;25(3):141–8. https://doi.org/10.2337/diaspect.25.3.141.

Статья

Google Scholar

Гольдштейн Д.Э., Литтл Р.Р., Лоренц Р.А. и др. Тесты на гликемию при диабете. Diabetes Care. 2004;27(7):1761–73. https://doi.org/10.2337/diacare.27.7.1761.

Статья

PubMed

Google Scholar

Литтл Р.Р. Стандартизация гликированного гемоглобина — перспективы Национальной программы стандартизации гликогемоглобина (NGSP). Clin Chem Lab Med. 2003;41(9):1191–8. https://doi.org/10.1515/CCLM.2003.183.

Статья

CAS

PubMed

Google Scholar

Гьюнат С., Палмер Дж., Натан Д. Классификация и диагностика диабета. Глава 1. В: Коуи К.К., Касагранде С.С., Менке А., Сисселл М.А., Эберхардт М.С., Мейгс Дж.Б., Грегг Э.У., Ноулер У.К., Барретт-Коннор Э., Беккер Д.Дж., Бранкати Ф.Л., Бойко Э.Дж., Герман У.Х., Ховард Б.В., К.М.В. Н., Реверс М., Фрадкин Дж.Е., Бетесда М., редакторы. Диабет в Америке. 3-е изд. Бетесда: Национальные институты здравоохранения, публикация NIH № 17-1468; 2017. С. 1–39.

Бэбитт Дж. Л., Лин Х. Ю. Механизмы развития анемии при ХБП. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4. https://doi.org/10.1681/ASN.2011111078.

Мохаммед Хассанейн & Тарик Шафи том 20BMC Medicine, номер статьи: 117 (2022) 

Оригинал статьи

Роль гликирования белков, окислитиельного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете

The post Оценка гликемии при хронической болезни почек first appeared on Медицина.

Дислипидемия при СД характеризуется повышением содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов липопротеидов очень низкой плотности, снижением холестерина липопротеидов высокой плотности.

Нарушения коагуляции проявляются снижением фибринолиза, повышением содержания фибриногена, а также увеличением экспрессии активатора тканевого плазминогена и ингибитора 1 типа активатора плазминогена (ИАП-1 или PAI-1).

Воспаление, которое постоянно встречается при многих хронических системных заболеваниях, включая сахарный диабет, проявляется повышением экспрессии его специфических маркеров: фибриногена, С-реактивного и белка амилоид -1, а также повышением уровня цитокинов (интерлейкины, ос-фактор некроза опухолей и др.).

Окислительный стресс, являющийся следствием повышенного аутоокисления глюкозы, проявляется повышением продуктов перекисного окисления липидов, окисленных липопротеидов низкой плотности и производных арахидоновой кислоты (Р2-изопростаны).

Повышение гликирования белков сопровождается увеличением продуктов конечного гликозилирования, которые инициируют экспрессию генов коллагена и других белков капиллярной мембраны, обладающих проатерогенными свойствами.

Дисфункция эндотелия сопровождается повышением экспрессии генов клеточных адгезивных молекул и ИАП-1, а также снижением образования оксида азота, обладающего вазодилатирующим действием.

Рассматривая сложный «многоступенчатый и многокомпонентный» процесс, приводящий к развитию ангиопатий, целесообразно вначале осветить роль гликирования белков и окислительного стресса, которые инициируют дисфункцию эндотелия, и другие компоненты, участвующие в патогенезе сосудистых осложнений диабета.

Рис. 1.
Патеногенез сосудистых осложнений СД типа 2.

Гликирование, или гликозилирование.

Обусловлено способностью глюкозы образовывать с аминогруппами различных белков, возможно и с ДНК, различные соединения (интермедиаты),
участвующие в обмене и являющиеся исходным материалом для образования необратимых в химических реакциях веществ,
которые получили название конечных продуктов гликозилирования (КПГ).

Период полураспада этих продуктов более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет).
Скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы.

В зависимости от уровня гликемии в крови КПГ образуются сравнительно быстро как внутри-, так и внеклеточно. У диабетических крыс КПГ (концентрация последних определялась с помощью специфической флюоресценции) увеличивались в сосудах сетчатки в 2,6 раза уже через 26 нед. от начала экспериментального диабета. Подобное накопление конечных продуктов гликозилирования наблюдается в белках хрусталика и в коре почек диабетических животных. Усовершенствование методики определения количественного накопления КПГ (специфическое связывание КПГ соответствующими специфическими антителами) позволило установить, что в тканях диабетических животных уже через 5-20 нед. от начала диабета количество КПГ, связанных с антителами, увеличивается в 10-45 раз по сравнению с недиабетическими животными. Более того, основное количество КПГ в тканях диабетических животных приходится на КПГ, связываемых антителами, а не на количество КПГ, определяемых с помощью специфической флюоресценции. Количество КПГ прямо пропорционально уровню глюкозы в крови, и даже умеренное повышение гликемии (7-8 ммоль/л) приводит к достоверному их увеличению.

В последние годы показано значение КПГ в механизмах развития сосудистых осложнений у больных СД. Образование иммунохимических КПГ предшествует ранним клиническим признакам ретинопатии и нефропатии у больных, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗД). Так, в коже больных СД типа 1 задолго до появления самых ранних клинических признаков ретинопатии и нефропатии наблюдается увеличение количества КПГ. Более того, установлено, что при диабете иммунохимические (иммунореактивные) КПГ накапливаются в узловых и диффузных повреждениях клубочкового аппарата почек, а также в отложениях гиалина, локализованного в артериолах. Исследования с помощью сканирующей электронной микроскопии показали, что в клубочковом аппарате почек при наличии иммунохимических КПГ наблюдается увеличение размера пор матричного сита базальной мембраны, что объясняет повышение клубочковой проницаемости, наблюдаемой у больных СД. Аналогичное накопление иммунореактивных КПГ определяется в аорте и особенно в атеросклеротических бляшках.

Рис. 2.
Схема гликозилирования белков

Гликозилирование белков и образование КПГ — сложная многоэтапная цепь метаболических процессов.

Первым этапом гликозилирования (рис. 2) является образование альмидина (N-гликозиламина) или соединения глюкоза-белок.

Альмидин является лабильным и обратимым соединением, для образования которого требуется всего несколько часов.
При условии сохранения повышенного уровня глюкозы образуется вещество Амадори (1-амино, 1-деоксикетоза), стабильная форма (рис. 3),
которая окисляется в так называемые «реактивные дикарбониловые интермедиаты» (3-деоксиглюкозон и метил глиоксаль).
Окисляясь дикарбоншювые интермедиаты превращаются в КПГ (рис. 4).
Кроме того, специфические редуктазы процессом «детоксикации» могут трансформировать дикарбониловые интермедиаты в неактивные метаболиты.

Второй путь метаболизма дикарбониловых интермедиатов предпочтителен, так как его конечные продукты не участвуют в механизмах повреждения функции многих белков и тканей.
Из данных на рис. 3 и 4 видно, что тиоктовая, или ос-липоевая, кислота снижает количество реактивных карбониловых интермедиатов, улучшает активность редуктазы, что приводит к уменьшению образования конечных продуктов гликозилирования, следовательно, к снижению инициации и скорости прогрессирования сосудистых осложнений диабета.

В последние годы показано, что КПГ могут образовываться другим более коротким метаболическим путем, т.е.путем металкатализуемого аутоокисления различных Сахаров и образования их них реактивных дикарбониловых интермедиатов, минуя перечисленные этапы метаболизма.
Так, в исследованиях in vitro установлено, что около 50% КПГ (в частности, карбоксиметиллизин) образуются путем окисления вещества Амадори,
а около 50% — другими метаболическими путями, включая аутоокисление различных Сахаров.

До последнего времени глюкозу считали основным веществом для образования КПГ. Установление различной скорости внутри- и внеклеточного образования КПГ позволило усомниться в этом.
Оказалось, что скорость более быстрого внутриклеточного образования КПГ определяется такими сахарами, как фруктоза, глюкозо-6-фосфат и глицералальдегид-3-фосфат.
Кроме того, различными иммунохимическими исследованиями с помощью аутоантител установлено, что в составе КПГ содержатся различные сахара.

Эритроциты генетически ожирелых и стрепто-зотоциновых мышей содержат глиоксалазную активность, необходимую для образования 3-деоксиглюкозона, 3-деоксифруктозы и метилглиоксаля, уровень которых повышен при СД.

Глиоксалазная система, контролирующая образование КПГ в различных органах и тканях, практически независимо от уровня глюкозы в крови является одним из важнейших регуляторов биологических процессов в организме, определяющих нормальное функционирование организма и длительность его жизни.

Глиоксилаза-1 необходима для превращения метилглиоксаля сначала в S-D-лактоилглютатион, а затем в D-лактат.

В 1993 г. был идентифицирован и клонирован основной 3-деоксиглюкозонредуцирующий фермент (2-оксо-альдегидредуктаза), который оказался идентичен альдегидредуктазе и который конвертирует 3-деоксиглюкозон в 3-деоксифруктозу.
Таким образом, 2-оксоальдегидредуктаза или альдегидредуктаза является одним из ферментов, участвующих в детоксификации различных интермедиатов КПГ и, в частности, 3-деоксиглюкозона.
Различные мутации и другие нарушения гена, ответственного за синтез 2-оксоальдегидредуктазы, будут сочетаться с высоким риском развития сосудистых осложнений диабета.
Таким образом, один из реактивных интермедиатов КПГ —3-деоксиглюказон является продуктом как гликирования белков, так и полиолового пути обмена глюкозы (рис. 5).

Рис. 5.
Схема образования и накопления 3-деоксиглюказона (реактивный карбониловый интермедиат).

ГЛИКИРОВАНИЕ БЕЛКА

ПОЛИОЛОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ

* Альдозоредуктаза;
** сорбитолдегидрогеназа;
*** киназа

КПГ, в свою очередь, участвуют в механизмах развития поздних осложнений диабета несколькими путями.
Быстрое образование внутриклеточных КПГ способствует нарушению функции внутриклеточных белков, и их количество в гемоглобине эритроцитов может служить объективным маркером конечного гликозилирования в тканях.

У практически здоровых лиц содержание КПГ в эритроцитах составляет 0,42%, тогда как у больных СД — 0,75%.

КПГ сравнительно быстро накапливаются в эндотелиальных клетках, где они выявляются в комплексе с фактором роста фибробластов, одним из ростовых факторов, принимающих участие в клеточном цикле и функции клеток. Кроме того, внутриклеточное увеличение КПГ снижает каталитическую активность альдегидредуктазы (2-оксоальдегидредуктазы), что ускоряет последующее дополнительное образование КПГ из реактивных дикарбоновых метаболитов.

Внеклеточное накопление КПГ изменяет структуру и функциональные свойства как матрикса, так и матриксклеточных взаимодействий.
КПГ ковалентно взаимодействуют с коллагеном I типа, который взаимодействует с такими различными растворимыми белками плазмы, как липопротеины низкой плотности, иммуноглобулин G и др. Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан и др.) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции (снижение адгезии эндотелиальных клеток, снижение пролиферации ретинальных перицитов, повышение пролиферации ретинальных эндотелиальных клеток и др.). Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др.), способствуют более ускоренному развитию атеросклеретического процесса.

КПГ принимают непосредственное участие в экспрессии генов, ответственных за образование различных белков, принимающих участие в развитии патологических и морфологических структур. В экспериментальных исследованиях показано, что введение КПГ мышам в течение 4 нед. сопровождается увеличением экспрессии генов и повышением синтеза белков, что имеет прямую корреляционную зависимость с количеством соответствующих мРНК, в том числе гломерулярного а-1 коллагена IV типа, а также ламинина Bj и (3)-трансформирующего фактора роста.

Расшифрован механизм экспрессии генов под влиянием КПГ. Вначале указанные соединения связываются со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние в свою очередь активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора-регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения. Это специфическое активирующее экспрессию различных белков действие КПГ может быть прервано или заблокировано применением антител к рецепторам КПГ или антител к КПГ.

В исследованиях на культурах клеток продемонстрировано, что при высоких концентрациях глюкоза с помощью фермента альдозоредуктазы превращается в сорбитол (рис. 5). Последний при участии фермента сорбитолдегидрогеназы метаболизируется во фруктозу с образованием NADH. Скорость конверсии сорбитола во фруктозу значительно ниже, чем скорость образования последнего из глюкозы. Кроме того, сорбитол не диффундирует через мембрану клетки, что и является причиной повышения внутриклеточной его концентрации. Накопление сорбитола в клетке приводит к осмотическому стрессу. Именно этим объясняется нарушение зрения, часто наблюдаемое у больных сахарным диабетом при манифестации заболевания вскоре после начала инсулинотерапии.

Нарушение углеводного обмена и гипергликемия, которая развивается до клинических проявлений сахарного диабета, приводят к увеличению обмена глюкозы по полиоловому пути и накоплению сорбитола и осмотическому отеку хрусталика глаза. Нарушается способность хрусталика к аккомодации.
Однако нарушения зрения не наблюдается, так как мышцы глаза полностью компенсируют такую недостаточность хрусталика, которая развивается в течение длительного времени. Манифестация сахарного диабета и применение инсулинотерапии сравнительно быстро приводят к компенсации сахарного диабета и, естественно, к ингибированию полиолового пути обмена глюкозы и снижению концентрации сорбитола в хрусталике, т.е. к восстановлению функции хрусталика. Однако восстановление функции глазных мышц запаздывает, что и проявляется ухудшением зрения. Учитывая, что такие нарушения совпадают с началом инсулинотерапии, больные расценивают этот факт как побочное действие вводимого инсулина. Указанные явления со стороны зрения проходят самостоятельно через несколько дней.. Перед началом инсулинотерапии больных необходимо предупредить о возможном ухудшении зрения и что это не связано с побочным действием инсулина и не требует лечения. Тем не менее, повышение содержания сорбитола в хрусталике при длительной декомпенсации диабета может способствовать развитию катаракты, которая у больных диабетом развивается в более молодом возрасте по сравнению с лицами без диабета.

Исследования на животных с экспериментальным диабетом подтверждают значение повышенного образования сорбитола в патогенезе осложнений диабета. Нарушение функции периферических нервов и повышение скорости клубочковой фильтрации, которая наблюдается у животных с различными моделями диабета, нормализуется после назначения таким животным сорбинила — ингибитора альдозоредуктазы. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы для лечения поздних осложнений диабета не сопровождается столь значительными положительными эффектами, которые выявляются у диабетических животных.

В 1987 г. S. Wolff с сотрудниками одними из первых показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена.

Указанные нарушения способствуют усилению процессов пероксидации липидов и изменению качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов.
Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют методы, позволяющие непосредственно определять уровень окислительного стресса в организме. В этой связи состояние окислительного стресса и вызванные им нарушения и различные повреждения белков организма определяются косвенно по содержанию различных гликоокисленных продуктов, к которым относятся белковые карбонилы, липидные пероксиды и различные вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой. Свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью таких жизненно важных процессов, как перенос электрона флавиновыми элементами, обновление состава липидов биомембран, окислительное фосфорилирование в митохондриях, митогенез, проведение нервного импульса и др. Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются предшественники простагландинов и их производных- тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации, способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембрано-связанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. Процессы ПОЛ представляют собой цепную реакцию и включают инициирование, удлинение, разветвление, обрыв цепей окисления. Основная роль в инициировании перекисных реакций принадлежит активным формам кислорода, таким как супероксидрадикал, синглетный кислород, гидроксил-радикал. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает повреждающее действие на уровне клеток, и их цитотоксичность связана с накоплением перекисей липидов в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП). При этом свободные радикалы участвуют в деструкции многих клеток, включая эндотелий.

Как известно, окислительные процессы в организме связаны с использованием кислорода по двум путям:
1) оксидазному, или основному, сопряженному с образованием АТФ, который и является главным источником энергии;
2) оксигеназному, характеризующемуся включением кислорода в молекулу окисляемого субстрата.

При втором пути отсутствует полное восстановление кислорода до воды и образуются активные формы кислорода, такие как супероксидный анион, перекись водорода гидроксильный радикал. Последние активно реагируют с фосфолипидами и прежде всего с арахидоновой и докозогексаеновой кислотами мембран с образованием продуктов перекисного окисления. При распаде образовавшихся гидроперекисей появляется избыток свободных радикалов (RO*), несущих неспаренный электрон. Соединяясь с молекулой кислорода, они образуют новый радикал (RO₂), который и называется перекисным.

Перекисные радикалы затем вступают во взаимодействие с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные гидроперекиси (ROOH) и новый свободный радикал. Этот процесс протекает лавинообразно с увеличением концентрации свободных радикалов, которые затем снова формируют цепи окисления. Эта практически цепная реакция прерывается лишь взаимодействием с антиоксидантами.

Обладая высокой реактогенной способностью, свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными жирными кислотами,
являющимися компонентом мембранных фосфолипидов, в результате чего возникают новые цепи окисления, а в зонах наибольшей активности липопероксидации возникают каналы пассивной проницаемости, через которые свободно проходят ионы и вода. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (малоновый диальдегид и др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. Взаимодействие диальдегидов со свободными группами мембранных соединений образуют конечные продукты ПОЛ (основание Шиффа и др.), непрерывное накопление которых дестабилизирует мембраны и способствует деструкции клеток.

Дальнейшее увеличение количества свободных радикалов и гидроперекисей липидов должно было бы привести к быстрому разрушению клеточных структур, но в естественных условиях этого не происходит благодаря наличию сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза.

Избыточное образование продуктов ПОЛ, как отмечено выше, оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромоксидазы.

Считается, что свободные радикалы участвуют в патогенезе многих заболеваний (по данных некоторых авторов этот перечень включает 100 различных болезней), в том числе ревматоидного артрита, геморрагического шока, язвенного колита, атеросклероза, синдрома приобретенного иммунодефицита и др. (рис. 6). Более того, свободные радикалы участвуют прямо или опосредованно в механизмах некроза и апоптоза, т.е. в процессах, регулирующих длительность тканей, органов и систем организма, в процессах старения организма и в конечном итоге, в контроле длительности жизни организма. Можно без преувеличения считать, что формируется новая область науки — свободнорадикальная биология и медицина.

Рис. 6.
Роль окислительного стресса при различных заболеваниях.

Многие свободные радикалы являются цитотоксическими и приводят к развитию патологических состояний. Однако свободнорадикальные реакции необходимы для образования многих жизненнонеобходимых ферментов, а также для нормальной функции иммунной системы и ее компонентов (нейтрофилы, макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки), т.е. для формирования адекватного иммунного ответа. Установлено, что при воспалении фагоцитами и Т-лимфоцитами (Т-киллерами) активно образуются такие свободнорадикальные соединения, как О₂*^—, НОСl и NO*, которые обладают выраженным бактерицидным и противоопухолевым действием. Этот цитотоксический эффект свободнорадикальных соединений, который в норме выполняет защитную функцию (ликвидация патогенных микроорганизмов и мутантных клеток), при определенных состояниях (например, избыточное образование свободных радикалов, дефекты антиоксидантной системы) вследствие неконтролируемой их «утечки» может приводить к необратимым повреждениям молекул белков, липидов и нуклеиновых кислот.

Свободные радикалы также облигатны (абсолютно необходимы) для активации многих транскриптационных факторов, участвующих в экспрессии генов, а также осуществляют трансдукцию гормональных и клеточных сигналов. Многие свободные радикалы проявляют цитотоксические свойства в том случае, если они образуются в избытке, повреждая при этом как одиночные молекулы, так и мембраны клеток, клетки, ткани и органы. Развивается окислительный стресс и последующее лавинообразное образование свободных радикалов, приводящих к дальнейшей деструкции на клеточном и органном уровнях.

При физиологических условиях в организме имеется постоянный баланс между уровнем свободных радикалов (оксидантов) и активностью системы антиоксидантной защиты. Окислительный стресс сопровождается нарушением равновесия между указанными системами с увеличением количества оксидантов, которые ведут к повреждению биологических молекул в клетках, что сопровождается повышением их содержания в биологических средах и тканях организма. Соединения или вещества, представляющие собой такие поврежденные биологические молекулы (белки, липиды и др.), являются маркерами окислительного стресса.

Свободные радикалы представляют собой гетерогенную группу, но наибольшее их количество относится к соединениям реактивного кислорода, которые представляют собой как кислородные радикалы, так и нерадикальные соединения. Все представители этих соединений являются окислительными и легко конвертируются в радикалы.

Молекулярный кислород является наиболее распространенным и наиболее важным электронным акцептором. Обычно в митохондриях кислород восстанавливается 4 электронами до воды. При физиологических условиях лишь 5-6% потребляемого кислорода восстанавливается до супероксидных радикалов. При определенных условиях супероксидный радикал может восстанавливаться до гидроксильного радикала, который хотя и считается более слабым окислительным агентом, но в биологических системах обладает даже более выраженной реакционной способностью по сравнению с О₂.

Все свободные радикалы имеют на внешней орбите неспаренный электрон, а для устойчивого состояния каждая молекула должна содержать на наружной орбитали два электрона. Поэтому второй недостающий электрон свободные радикалы захватывают из других молекул. Именно этим объясняется повышенная реакционная способность свободных радикалов. Супероксидные радикалы активируют перекисное окисление липидов. При взаимодействии с полиненасыщенными жирными кислотами супероксидный радикал в результате цепной реакции вызывает разрушение мембранных структур.

Таким образом, определенное количество свободных радикалов образуется постоянно в физиологических условиях. Однако при определенных условиях образование реактивных радикальных соединений увеличивается, что и приводит к окислительному стрессу. Причины, приводящие к окислительному стрессу, многочисленны. Это различные повреждения (травмы и др.), инфекции, избыточное ультрафиолетовое облучение, повышение уровня экзогенных и эндогенных токсинов, перегревание и резкое охлаждение организма, ишемическая реперфузия и др. Перечисленные состояния сопровождаются активированием различных ферментных систем (циклооксигеназы, конверсия ксантиндегидрогеназы в оксидазу и др.), высвобождением гембелков (миоглобин, гемоглобин, цитохромы ), которые реагируют с пероксидами и стимулируют свободнорадикальные повреждения различных клеток. Повреждения митохондрий сопровождаются повышенной утечкой электронов и образованием О₂^—, Н₂О₂. Повышается внутриклеточный уровень ионизированного кальция, что в свою очередь стимулирует Са²⁺-зависимые нуклеазы и Са²⁺-кальмодулинзависимую NO-синтазу с повышением образования NO, что создает возможность ускоренного образования ONOO. Активирование, таким образом, всех перечисленных процессов способствует развитию окислительного стресса.

Супероксидные радикалы активируют ПОЛ. Фосфолипиды, которые являются основными соединениями клеточной мембраны, вследствие их высокой ненасыщенности легко подвергаются повреждающему действию свободных радикалов. При их взаимодействии с полиненасыщенными жирными кислотами (свободные радикалы: супероксидный, гидроксильный и гидропероксидный) в результате цепной реакции происходит разрушение мембранных структур.

В процессе ПОЛ образуются вторичные соединения (липидные гидропероксиды, диеновые альдегиды — соединения альдегидной природы, к которым относится малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль). Альдегидные группы этих соединений вступают в реакцию с аминогруппами белков и нуклеотидов, что приводит к нарушению структуры и функции таких молекул.

Окислительный стресс, сопровождающийся значительным увеличением уровня свободных радикалов и приводящий к повышению ПОЛ, блокирует синтез белка и нуклеиновых кислот, подавляет гликолиз и способствует разобщению окислительного фосфорилирования, ингибирует активность некоторых ферментов (глюкозо-6-фосфатазы, аденилатциклазы и др.), что приводит к нарушению функции многих тканей. Указанные изменения могут возникать в организме в тех случаях, когда скорость образования свободных радикалов превышает нейтрализующую способность ферментов антиоксидантной системы организма.

Антиоксидантная система организма представлена несколькими группами соединений: 1) ферменты: супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза, селензависимый глютатион, тиоредоксин гидропероксидаза, метионинсульфоксид редуктаза, пероксиддисмутаза; 2) фитонутриенты: витамин С, витамин А, семейство токоферола (4 соединения токоферола — альфа- бета- гама- и дельта-токоферолы и 4 соединений токотриенолов), каротены (около 500), соединений флавониды и полифенолы (около 4000-5000 соединений), селений и различные микроэлементы, тиоктовая или липоевая кислота и ее восстановленная форма липоат (в восстановлении липоевой кислоты участвует несколько ферментов — глютатионредуктаза, тиоредоксин редуктаза и липамиддегидрогеназа); 3) секвестранты металлов: альбумин, трансферрин, ферритин, гемопексин; 4) другие антиоксиданты: билирубин, глютатион, таурин, убихинон (убиквинол, убифенол), ураты. Важным является тот факт, а-липоевая или тиоктовая кислота локализуется во всех средах организма: клеточных мембранах, цитоплазме и внеклеточной жидкости.

Наиболее активными из группы ферментов являются металлопротеины, обладающие активностью супероксидцисмутазы. В зависимости от содержания металлов супероксидцисмутазы (СОД) подразделяются на СОД, содержащие медь и цинк (Сu и Zn-Cu/Zr^— СОД); СОД, содержащие марганец (Мn-Mn-СОД); СОД, содержащие железо (Fe-Fe-СОД).

Рис. 7.
Участие витаминов Е и С, а-липоевой кислоты в инактивации свободных радикалов.

Липоевая кислота имеет дитиолановое кольцо (окисленная форма), которое разрушается при восстановлении, переходит в дигидролипоевую кислоту (восстановленная форма) или липоат.

СОД, содержащая медь и цинк, локализуется в растворимой фракции клеток, а содержащая марганец — в митохондриях. Функция суперксиддистутазы заключается в восстановлении О₂*^— доН₂О₂. Указанная реакция протекает

2O₂*^— + 2Н⁺ —^{супероксиддисмутаза}-> Н₂О₂ + О₂

Образовавшаяся в процессе реакции перекись водорода затем разлагается при участии фермента каталазы до воды и кислорода:

2Н₂О₂ –^{каталаза}-> 2Н₂О + О₂

Указанная реакция является своего рода «первой линией» защиты от избытка свободных радикалов и, как правило, обеспечивает обезвреживание свободных радикалов в клетке. В том же случае, когда эта защитная мера бывает недостаточной и происходит образование НО’, который осуществляет окисление полиненасыщенных жирных кислот (PUFA), то такие липидные радикалы вступают во взаимодействие с естественным антиокдидантом — витамином Е. Адекватная функция антиоксидантной системы поддерживается согласованной активностью цикла витамина Е, цикла витамина С и цикла а-липоевой (тиоктовой) кислоты или тиоловым циклом (рис. 7).

К настоящему времени почти полностью установлен механизм участия свободных радикалов и патогенезе сосудистых осложнений. Схематически это представлено на рис. 8. Свободнорадикальные соединения (О₂^— и ONOO^—) активируют скорость апоптоза, окисление ЛПНП и образование ядерного транскрипционного фактора NF-kb. Последний с участием нескольких белков (сс-фактор некроза опухолей, интерлейкин, II- 1р, молекулы адгезии) опосредует механизмы, способствующие тромбогенной трансформации сосудистой стенки (рис. 9).

Рис. 8.
Образование и участие свободных радикалов в патеногенезе сосудистых осложнений.

Рис. 9.
NF-kB опосредованные механизмы, ведущие к тромбогенной трансформации сосудистой стенки.

Факторы роста: M-CSF-моноцит колонистимулирующий;
GM-CSF — гранулоцит-моноцит колонистимулирующий;
МСР-1 моноцит хемоаттрактный белок;
VCAM-1 — белок 1 адгезии сосудистых клеток;
ICAM-1 — внутриклеточная адгезивная молекула-1;
TF — тканевой фактор.

Дефицит инсулина или инсулиновая резистентность, являющиеся причиной сахарного диабета, способствуют развитию окислительного стресса, который в свою очередь прямо и опосредованно приводит к развитию сосудистых осложнений рис. 10.

В организме активность ПОЛ и активность системы антиоксидантной защиты находятся в постоянном равновесии, которое у больных СД нарушено, и скорость перекисного окисления липидов превышает способность антиоксидантной системы гасить избыточное количество свободных радикалов. Это обстоятельство диктует необходимость применения антиоксидантов в комплексной терапии СД. Наши исследования и данные других авторов показывают, что применение различных антиоксидантов (витамина Е, С, никотинамида, диквертина, тиоктацида и др.) снижает содержание продуктов ПОЛ (диеновые конъюгаты и малоновый диальдегид), повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, что оказывает положительное воздействие на стабилизацию сосудистых осложнений диабета, сохраняя работоспособность и качество жизни больных диабетом, что в конечном итоге отдаляет время инвалидизации и снижает летальность.

Рис. 10.
Осложнения сахарного диабета.

The post Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете first appeared on Медицина.