1.2.1 Этиология и патогенез болезни Альцгеймера
1.2.2 Этиология и патогенез сосудистых когнитивных расстройств
6 основных патогенетических вариантов СКР
1.2.3 Этиология и патогенез смешанной деменции
1.2.4 Этиология и патогенез лобно-височной деменции
1.2.5 . Этиология и патогенез деменции с тельцами Леви
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Заболевание гетерогенно по своему происхождению:
в одних случаях оно носит наследственный характер, в других – является спорадическим.
в одних случаях оно носит наследственный характер, в других – является спорадическим.
При раннем начале болезни (до 65 лет) ведущим этиологическим фактором является генетическая отягощённость.
Наследственные формы составляют менее 10% от общего числа пациентов с БА.
Для семейных форм с ранним началом характерен аутосомно-доминантный характер наследования.
Мутации, обнаруживаемые при этом в генах, кодируют белки пресенилин-1 (хромосома 14), пресенилин-2 (хромосома 1) и белок-предшественник (АРР) (хромосома 21; мутации APP вызывают конформационные изменения бета-амилоида (Aβ), амилоид-ассоциированное нейровоспаление и синаптическую дисфункцию). Носительство данных генов вызывает почти 100% риск развития БА.
Также большинство случаев БА связано с носительством аллеля ε4 гена аполипопротеина Е (АПОЕ4).
При наличии данного полиморфизма риск развития БА увеличивается почти в два раза.
При наличии данного полиморфизма риск развития БА увеличивается почти в два раза.
Факторы риска развития БА можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые.
Наиболее значимым фактором риска развития БА является пожилой и старческий возраст (риск развития БА в течение 1 года для различных возрастных групп составляет: 65-69 лет – 0,3%, 70-74 года – 0,6%, 75-80 года – 0,9%, 80-84 года – 2,3%, 8589 – 4%, старше 90 лет – 6,9% [1]),
семейный анамнез БА, особенно при раннем начале заболевания (до 65 лет),
и носительство аллеля АПОЕ4,
женский пол,
повторные черепномозговые травмы в анамнезе.
семейный анамнез БА, особенно при раннем начале заболевания (до 65 лет),
и носительство аллеля АПОЕ4,
женский пол,
повторные черепномозговые травмы в анамнезе.
К модифицируемым факторам риска БА относятся:
низкий уровень образования и низкая интеллектуальная и социальная активность,
гиподинамия, курение,
неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте,
гиперлипидемия,
гипергомоцистеинемия,
сахарный диабет,
ожирение.
низкий уровень образования и низкая интеллектуальная и социальная активность,
гиподинамия, курение,
неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте,
гиперлипидемия,
гипергомоцистеинемия,
сахарный диабет,
ожирение.
Важнейшим звеном в патогенезе БА считается нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида.
В норме данный белок расщепляется на растворимые полипептиды, которые не являются патогенными.
При БА нарушается данный процесс, происходит агрегация его нерастворимого фрагмента – патологического белка в-амилоида (Ав), который обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в стенках сосудов и в паренхиме головного мозга (с формированием так называемых «сенильных бляшек»), что приводит к повреждению и гибели нейронов.
Также происходит формирование патологических интранейрональных «нейрофибриллярных сплетений».
Внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения представляют собой изменённые микротубулы цитоскелета, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-протеина.
В норме тау-протеин входит в состав мембраны аксонов и стабилизирует их, а в результате мутаций образуется гиперфосфорилированная его форма, что приводит к гибели клетки.
Накопление аномального гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина имеет в гибели нейронов такое же важное значение, как и накопление амилоида.
В норме данный белок расщепляется на растворимые полипептиды, которые не являются патогенными.
При БА нарушается данный процесс, происходит агрегация его нерастворимого фрагмента – патологического белка в-амилоида (Ав), который обладает нейротоксическими свойствами и откладывается в стенках сосудов и в паренхиме головного мозга (с формированием так называемых «сенильных бляшек»), что приводит к повреждению и гибели нейронов.
Также происходит формирование патологических интранейрональных «нейрофибриллярных сплетений».
Внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения представляют собой изменённые микротубулы цитоскелета, которые состоят из гиперфосфорилированного тау-протеина.
В норме тау-протеин входит в состав мембраны аксонов и стабилизирует их, а в результате мутаций образуется гиперфосфорилированная его форма, что приводит к гибели клетки.
Накопление аномального гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина имеет в гибели нейронов такое же важное значение, как и накопление амилоида.
Различные отделы головного мозга страдают при БА неравномерно.
В типичных случаях наибольшую концентрацию сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений и гибель нейронов выявляют в медиобазальных отделах лобных и височных долей, гиппокампе.
На следующем этапе заболевания в патологический процесс вовлекаются задние отделы височных и теменные доли.
В последнюю очередь страдают лобные и затылочные доли головного мозга.
При этом у небольшого числа пациентов с атипичными формами БА (т.н. задней корковой атрофией) развитие атрофии может начинаться с затылочных долей с последующим распространением на передние отделы головного мозга. Нейровизуализационные методы позволили выявить несколько типов распределения атрофии при БА по коре, которые коррелируюет с различной скоростью прогрессирования и клиническими особенностями заболевания.
В типичных случаях наибольшую концентрацию сенильных бляшек, нейрофибриллярных сплетений и гибель нейронов выявляют в медиобазальных отделах лобных и височных долей, гиппокампе.
На следующем этапе заболевания в патологический процесс вовлекаются задние отделы височных и теменные доли.
В последнюю очередь страдают лобные и затылочные доли головного мозга.
При этом у небольшого числа пациентов с атипичными формами БА (т.н. задней корковой атрофией) развитие атрофии может начинаться с затылочных долей с последующим распространением на передние отделы головного мозга. Нейровизуализационные методы позволили выявить несколько типов распределения атрофии при БА по коре, которые коррелируюет с различной скоростью прогрессирования и клиническими особенностями заболевания.
Значительная роль в патогенезе БА отводится изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем.
Большое значение в развитии когнитивных нарушений при БА имеет дефектность мозговой ацетилхолинергической системы.
Наблюдается соответствие между тяжестью деменции и центральным холинергическим дефицитом, в виду поражения ацетилхолинергических ядер медиобазальных отделов лобных долей головного мозга.
При БА отмечается снижение активности фермента ацетилхолинтрансферазы, который участвует в синтезе ацетилхолина.
При этом степень снижения активности ацетилхолинтрансферазы коррелирует с выраженностью нарушений памяти и других когнитивных функций.
Важное значение в патогенезе БА имеет дисфункция глутаматергической системы и процессы иксайтотоксичности.
Глутаматергическая иксайтотоксичность активирует перекисное окисление липидов, возникает воспалительный ответ, что провоцирует апоптоз клеток головного мозга, результатом которого является нейрональная атрофия и уменьшение числа холинергических нейронов.
Глутаматергическая иксайтотоксичность активирует перекисное окисление липидов, возникает воспалительный ответ, что провоцирует апоптоз клеток головного мозга, результатом которого является нейрональная атрофия и уменьшение числа холинергических нейронов.
Возникает также недостаточность серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем, с патологией которых связывают возникновение депрессии, нарушений поведения, экстрапирамидных расстройств.
Кроме того, возможную роль в патогенезе БА играет кальциевая дизрегуляция, характерная и для других нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона (БП), бокового амиотрофического склероза, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Гентингтона), а также описанная у здоровых людей старшего возраста.
Показано, что нейроны со сниженным уровнем цитоплазматического АТФ (аденозинтрифосфата) и увеличенным уровнем поверхностного фосфатидилсерина более уязвимы к токсическим эффектам Aβ, что сопровождается притоком кальция в клетку.
Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации кальцинейрина, Са2+-активированной фосфатазы, которая влияет на синаптическую пластичность, что в конечном счете приводит к нарушению функций синапсов и апоптозу клеток.
Эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются, за 10–15 лет до появления первых клинических признаков заболевания.
Показано, что нейроны со сниженным уровнем цитоплазматического АТФ (аденозинтрифосфата) и увеличенным уровнем поверхностного фосфатидилсерина более уязвимы к токсическим эффектам Aβ, что сопровождается притоком кальция в клетку.
Повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации кальцинейрина, Са2+-активированной фосфатазы, которая влияет на синаптическую пластичность, что в конечном счете приводит к нарушению функций синапсов и апоптозу клеток.
Эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются, за 10–15 лет до появления первых клинических признаков заболевания.
Основными факторами риска развития сосудистых когнитивных расстройств (СКР) являются факторы, общие для всех цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), включающие артериальную гипертензию (АГ), атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, курение, ожирение, нарушение липидного обмена, высокий уровень гомоцистеина.
Реже СКР развиваются в результате поражения церебральных сосудов при ревматических заболеваниях и васкулитах иной этиологии, патологии свертывающей или противосвертывающей системы крови, амилоидной ангиопатии, врожденных сосудистых аномалий, наследственной артериопатии (например, ЦАДАСИЛ – церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) и иных заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В зависимости от патогенеза проявления СКР характеризуются значительной гетерогенностью, что служит причиной существенных различий клинической картины.
6 основных патогенетических вариантов СКР:1. • Когнитивные нарушения вследствие «стратегических» инфарктов головного мозга.
В этом случае СКР может развиться в результате единичного инфаркта мозга, иногда даже небольшого по объему, который локализуется в стратегически важной для когнитивной деятельности зоне.
Наиболее часто когнитивные нарушения развиваются при поражении зрительных бугров, полосатых тел, префронтальной лобной коры, зоны стыка височно-теменно-затылочных долей головного мозга левого полушария.
При этом когнитивные и другие нервно-психические нарушения возникают остро, а затем сохраняются, частично или (редко) полностью регрессируют, как это бывает с другими очаговыми неврологическими расстройствами при инсультах.
2. • Когнитивные нарушения вследствие геморрагического инсульта.
Аналогичны вышеописанному варианту, но связаны не с ишемическим, а с геморрагическим инсультом.
3. • СКР вследствие мультиинфарктного поражения головного мозга.
Развиваются в результате повторных эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу корково-подкорковой локализации. Когнитивные нарушения при мультиинфарктном состоянии развиваются при вовлечении в зону инфарктов зон, важных для когнитивной деятельности, а также при суммарном накоплении достаточно больших объемов повреждения головного мозга.
Течение данного варианта СКР, включая сосудистую деменцию (СоД) характеризуется периодами стационарного состояния когнитивных функций и эпизодами ухудшения, которые связаны с инсультами или клинически неинсультными формами церебральной дисциркуляции.
4. • «Подкорковый вариант» является наиболее распространенным патогенетическим вариантом СКР.
В его основе лежит церебральная микроангиопатия с преимущественным поражением сосудов малого калибра – мелких артерий, артериол, капилляров, венул, участвующих в кровоснабжении подкорковых и глубинных отделов белого вешества, базальных ганглиев.
Для обозначения этой формы СКР используется также термин «заболевание церебральных малых сосудов» (англ.«cerebral small vessel disease»).
За счет тесной функциональной взаимосвязи подкорковых базальных ганглиев с лобными долями головного мозга их сосудистое поражение вызывает дисфункцию лобных долей.
Лобная дисфункция играет ведущую роль в формировании основных когнитивных, других нервно-психических и двигательных нарушений при «подкорковом варианте» СКР.
В отличие от постинсультных когнитивных нарушений, «подкорковые» СКР характеризуются постепенно прогрессирующим течением или ступенеобразным нарастанием тяжести дефекта. При этом эволюция СКР имеет определенную стадийность от субклинических морфологических изменений головного мозга до сосудистой деменции.
5. • Когнитивные расстройства вследствие гипоперфузии головного мозга.
Развиваются в результате нарушений системной гемодинамики, когда снижается церебральная перфузия в целом.
Причинами острой гипоперфузии головного мозга могут стать острая сердечная недостаточность, уменьшение объема циркулирующей крови, выраженное и длительное снижение артериального давления и т.д.
В этих случаях формируются множественные инфаркты мозга на границах между сосудистыми бассейнами в так называемых «водораздельных зонах» (зонах смежного кровоснабжения, терминальных зонах).
СКР вследствие церебральной гипоперфузии характеризуются острым развитием когнитивных нарушений, качественные особенности и тяжесть которых зависят от локализации и степени поражения головного мозга.
6. • Комбинированные формы СКР развиваются в результате одновременного воздействия нескольких из перечисленных выше патогенетических факторов:
повторных ишемических и/или геморрагических инсультов, церебральной гипоперфузии, хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга.
Так, к примеру, комбинированный вариант СКР может развиваться у пациентов, страдающих артериальной гипертензией с эпизодами гипотензии на фоне неадекватной гипотензивной терапии.
В этом случае, помимо гипертонической церебральной микроангиопатии, патогенетическую роль играют эпизоды падения артериального давления, которые вследствие измененной реактивности церебральных сосудов будут приводить к эпизодам гипоперфузии в зонах терминального кровоснабжения.
В этом случае СКР может развиться в результате единичного инфаркта мозга, иногда даже небольшого по объему, который локализуется в стратегически важной для когнитивной деятельности зоне.
Наиболее часто когнитивные нарушения развиваются при поражении зрительных бугров, полосатых тел, префронтальной лобной коры, зоны стыка височно-теменно-затылочных долей головного мозга левого полушария.
При этом когнитивные и другие нервно-психические нарушения возникают остро, а затем сохраняются, частично или (редко) полностью регрессируют, как это бывает с другими очаговыми неврологическими расстройствами при инсультах.
2. • Когнитивные нарушения вследствие геморрагического инсульта.
Аналогичны вышеописанному варианту, но связаны не с ишемическим, а с геморрагическим инсультом.
3. • СКР вследствие мультиинфарктного поражения головного мозга.
Развиваются в результате повторных эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу корково-подкорковой локализации. Когнитивные нарушения при мультиинфарктном состоянии развиваются при вовлечении в зону инфарктов зон, важных для когнитивной деятельности, а также при суммарном накоплении достаточно больших объемов повреждения головного мозга.
Течение данного варианта СКР, включая сосудистую деменцию (СоД) характеризуется периодами стационарного состояния когнитивных функций и эпизодами ухудшения, которые связаны с инсультами или клинически неинсультными формами церебральной дисциркуляции.
4. • «Подкорковый вариант» является наиболее распространенным патогенетическим вариантом СКР.
В его основе лежит церебральная микроангиопатия с преимущественным поражением сосудов малого калибра – мелких артерий, артериол, капилляров, венул, участвующих в кровоснабжении подкорковых и глубинных отделов белого вешества, базальных ганглиев.
Для обозначения этой формы СКР используется также термин «заболевание церебральных малых сосудов» (англ.«cerebral small vessel disease»).
За счет тесной функциональной взаимосвязи подкорковых базальных ганглиев с лобными долями головного мозга их сосудистое поражение вызывает дисфункцию лобных долей.
Лобная дисфункция играет ведущую роль в формировании основных когнитивных, других нервно-психических и двигательных нарушений при «подкорковом варианте» СКР.
В отличие от постинсультных когнитивных нарушений, «подкорковые» СКР характеризуются постепенно прогрессирующим течением или ступенеобразным нарастанием тяжести дефекта. При этом эволюция СКР имеет определенную стадийность от субклинических морфологических изменений головного мозга до сосудистой деменции.
5. • Когнитивные расстройства вследствие гипоперфузии головного мозга.
Развиваются в результате нарушений системной гемодинамики, когда снижается церебральная перфузия в целом.
Причинами острой гипоперфузии головного мозга могут стать острая сердечная недостаточность, уменьшение объема циркулирующей крови, выраженное и длительное снижение артериального давления и т.д.
В этих случаях формируются множественные инфаркты мозга на границах между сосудистыми бассейнами в так называемых «водораздельных зонах» (зонах смежного кровоснабжения, терминальных зонах).
СКР вследствие церебральной гипоперфузии характеризуются острым развитием когнитивных нарушений, качественные особенности и тяжесть которых зависят от локализации и степени поражения головного мозга.
6. • Комбинированные формы СКР развиваются в результате одновременного воздействия нескольких из перечисленных выше патогенетических факторов:
повторных ишемических и/или геморрагических инсультов, церебральной гипоперфузии, хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга.
Так, к примеру, комбинированный вариант СКР может развиваться у пациентов, страдающих артериальной гипертензией с эпизодами гипотензии на фоне неадекватной гипотензивной терапии.
В этом случае, помимо гипертонической церебральной микроангиопатии, патогенетическую роль играют эпизоды падения артериального давления, которые вследствие измененной реактивности церебральных сосудов будут приводить к эпизодам гипоперфузии в зонах терминального кровоснабжения.
Патоморфологические исследования указывают на наличие двух основных патогенетических механизмов СКР:
острого нарушения мозгового кровообращения и хронической ишемии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии).
острого нарушения мозгового кровообращения и хронической ишемии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии).
Последствиями ОНМК являются постишемические или постгеморрагические кисты, которые формируются при наличии клинической картины инсульта или без таковой (так называемые «немые» инфаркты или реже – кровоизлияния).
Постишемические изменения часто носят характер лакун, т.е. небольших по размеру (не более 10–15 мм в диаметре) кист, которые локализуются в глубинных отделах головного мозга: подкорковых базальных ганглиях, внутренней капсуле, белом веществе.
Для СКР характерны патологические изменения белого вещества, обозначаемые термином «лейкоареоз» (от греч. leuko – белое вещество, araiosis – разрежение).
Морфологически лейкоареоз характеризуется демиелинизацией, глиозом, расширением периваскулярных пространств, «незавершенными инфарктами» (инфарктами без формирования кисты), пропотеванием цереброспинальной жидкости из желудочков головного мозга в перивентрикулярные отделы белого вещества.
На начальных стадиях патологического процесса лейкоареоз формируется вокруг желудочков головного мозга (перивентрикулярный лейкоареоз), в дальнейшем – может формироваться вблизи корковых отделов (субкортикальный лейкоареоз).
На начальных стадиях патологического процесса лейкоареоз формируется вокруг желудочков головного мозга (перивентрикулярный лейкоареоз), в дальнейшем – может формироваться вблизи корковых отделов (субкортикальный лейкоареоз).
Помимо местного повреждения тканей головного мозга ишемические инфаркты могут индуцировать нейродегенеративные изменения.
Вторичная нейродегенерация, связанная с ишемическими инфарктами области подкорковых ганглиев, опосредуется дегенерацией нервных волокон проводящих путей, соединяющих зону первичного сосудистого повреждения и удаленное от нее серое вещество, что приводит к локальной или распространенной утрате белого вещества и истончению коры.
Вторичная нейродегенерация, связанная с ишемическими инфарктами области подкорковых ганглиев, опосредуется дегенерацией нервных волокон проводящих путей, соединяющих зону первичного сосудистого повреждения и удаленное от нее серое вещество, что приводит к локальной или распространенной утрате белого вещества и истончению коры.
По мере совершенствования техник нейровизуализации дополнительно были выделены такие типы «бессимптомного» поражения мозга как микроинфаркты, микрокровоизлияния и поверхностный гемосидероз.
Микроинфаркты представляют собой небольшие (<1 мм) визуально неопределяемые участки ишемии в виде кист или зон неполного инфаркта, обнаруживаемые при микроскопическом изучении патологического материала как в коре, так и подкорковых областях.
Микрокровоизлияния в веществе головного мозга обнаруживаются у 10–15% людей пожилого возраста и у 80% пациентов с СоД.
Кортикальный поверхностный сидероз представляет собой линейные отложения гемосидерина в субарахноидальном пространстве, мягкой мозговой оболочке и поверхностных слоях коры головного мозга.
Данное явление тесно связано с церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА).
Последняя представляет собой отложения амилоида в сосудах малого калибра и капиллярах.
Это расстройство наблюдается преимущественно у пациентов старшего возраста и часто вызывает КР вследствие развития инфарктов мозга и/или кровоизлияний.
Данное явление тесно связано с церебральной амилоидной ангиопатией (ЦАА).
Последняя представляет собой отложения амилоида в сосудах малого калибра и капиллярах.
Это расстройство наблюдается преимущественно у пациентов старшего возраста и часто вызывает КР вследствие развития инфарктов мозга и/или кровоизлияний.
В соответствии с существующими критериями СоД рабочей группы Национального института неврологических расстройств и инсульта и Международной ассоциации научных исследований и обучения в области неврологии (NINDS-AIREN) вместо термина «смешанная деменция» рекомендуется термин «болезнь Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием».
Хотя возможно сочетание клинических и морфологических признаков БА с другими заболеваниями, сопровождающимися развитием когнитивных нарушений (около 20% больных с деменцией при болезни Паркинсона и около 50% пациентов с деменцией с тельцами Леви имеют патоморфологические признаки БА), тем не менее, термин «смешанная деменция» наиболее часто применяется по отношению к комбинации болезни Альцгеймера с СКР.
Хотя возможно сочетание клинических и морфологических признаков БА с другими заболеваниями, сопровождающимися развитием когнитивных нарушений (около 20% больных с деменцией при болезни Паркинсона и около 50% пациентов с деменцией с тельцами Леви имеют патоморфологические признаки БА), тем не менее, термин «смешанная деменция» наиболее часто применяется по отношению к комбинации болезни Альцгеймера с СКР.
Таким образом, факторы риска смешанной деменции – это, по существу, факторы риска болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, которые во многом схожи.
К ним относятся: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, повышенная вязкость крови, заболевания сердечно-сосудистой системы, ортостатическая гипотензия, перенесенные инсульты, транзиторные ишемические атаки, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, ожирение, носительство аллеля гена АпоЕ4, курение, злоупотребление алкоголем, низкий образовательный уровень.
К ним относятся: возраст старше 60 лет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, повышенная вязкость крови, заболевания сердечно-сосудистой системы, ортостатическая гипотензия, перенесенные инсульты, транзиторные ишемические атаки, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, ожирение, носительство аллеля гена АпоЕ4, курение, злоупотребление алкоголем, низкий образовательный уровень.
Патогенез.
Смешанная деменция морфологически характеризуется образованием амилоидных бляшек, ангиопатией, тау-патией, клеточной гибелью и формированием воспалительного ответа.
На секционном материале показано, что у 70–90% пациентов с прижизненно верифицированной БА, обнаруживаются скопления амилоида в сосудах, что само по себе способствует церебральной гипоперфузии.
На секционном материале показано, что у 70–90% пациентов с прижизненно верифицированной БА, обнаруживаются скопления амилоида в сосудах, что само по себе способствует церебральной гипоперфузии.
Каскад патологических изменений, приводящих к возникновению амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков при БА может быть обусловлен прогрессирующей ишемией головного мозга.
Связь генотипа аполипопротеина Е (носительство аллеля АпоЕ4) с риском развития как БА, так и сердечно-сосудистой патологии, может объяснять потенциальную взаимозависимость атеросклероза, цереброваскулярной патологии и БА.
Установлено, что выраженность церебрального атеросклероза коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений у пациентов с БА.
Связь генотипа аполипопротеина Е (носительство аллеля АпоЕ4) с риском развития как БА, так и сердечно-сосудистой патологии, может объяснять потенциальную взаимозависимость атеросклероза, цереброваскулярной патологии и БА.
Установлено, что выраженность церебрального атеросклероза коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений у пациентов с БА.
Роль сосудистых изменений в манифестации когнитивных нарушений неоднозначна.
Так, например, большие постинсультные очаги не всегда приводят к развитию тяжёлых когнитивных нарушений, но, в то же время, лакуны, корковые микроинфаркты и лейкоареоз могут потенцировать тяжесть нарушений интеллектуально-мнестических функций.
Хроническая медленно прогрессирующая цереброваскулярная недостаточность способна инициировать каскад патологических процессов, приводящих к БА.
А «чистые» случаи СоД без изменений, характерных для нейродегенеративной патологии, встречаются нечасто, что подтверждается результатами патоморфологических исследований.
Взаимодействие между сосудистым и нейродегенеративным процессом – это не только суммация их клинического эффекта, но и синергизм за счет взаимного влияния.
Так, например, большие постинсультные очаги не всегда приводят к развитию тяжёлых когнитивных нарушений, но, в то же время, лакуны, корковые микроинфаркты и лейкоареоз могут потенцировать тяжесть нарушений интеллектуально-мнестических функций.
Хроническая медленно прогрессирующая цереброваскулярная недостаточность способна инициировать каскад патологических процессов, приводящих к БА.
А «чистые» случаи СоД без изменений, характерных для нейродегенеративной патологии, встречаются нечасто, что подтверждается результатами патоморфологических исследований.
Взаимодействие между сосудистым и нейродегенеративным процессом – это не только суммация их клинического эффекта, но и синергизм за счет взаимного влияния.
В основе развития лобно-височной деменции (ЛВД) лежит дегенерация лобновисочных отделов коры головного мозга, которая приводит к постепенно развивающейся их атрофии.
Генетические и морфологические типы ЛВД различны:
это может быть и отложение белка тау (4S и 3S формы), и ДНК-связывающего протеина TDP-43, белков програнулина и ассоциированного с саркомой (FUS), что объясняет широкую клиническую гетерогенность ЛВД.
В 30-50% случаев удается выявить положительный семейный анамнез, что свидетельствует о значимости генетического фактора в развитии заболевания.
Наиболее частыми мутациями при ЛВД являются мутации в генах, кодирующих связанный с микротрубочками белок тау, белок програнулин, ДНК-связывающий протеин TDP-43, белок ассоциированный с саркомой, а также мутация в гене C9ORF72.
Учитывая, что одни и те же патоморфологические изменения могут лежать в основе развития различных неврологических заболеваний (так, гиперфосфорилирование тау-белка может быть причиной ЛВД, прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП) и кортикобазального синдрома (КБС)), различные фенотипы могут между собой «перекрываться», образуя комплексный клинический синдром, включающий элементы различных патологических состояний.
Генетические и морфологические типы ЛВД различны:
это может быть и отложение белка тау (4S и 3S формы), и ДНК-связывающего протеина TDP-43, белков програнулина и ассоциированного с саркомой (FUS), что объясняет широкую клиническую гетерогенность ЛВД.
В 30-50% случаев удается выявить положительный семейный анамнез, что свидетельствует о значимости генетического фактора в развитии заболевания.
Наиболее частыми мутациями при ЛВД являются мутации в генах, кодирующих связанный с микротрубочками белок тау, белок програнулин, ДНК-связывающий протеин TDP-43, белок ассоциированный с саркомой, а также мутация в гене C9ORF72.
Учитывая, что одни и те же патоморфологические изменения могут лежать в основе развития различных неврологических заболеваний (так, гиперфосфорилирование тау-белка может быть причиной ЛВД, прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП) и кортикобазального синдрома (КБС)), различные фенотипы могут между собой «перекрываться», образуя комплексный клинический синдром, включающий элементы различных патологических состояний.
Этиология заболевания остается невыясненной.
Большинство случаев заболевания – спорадические.
Выявление у больных ДТЛ высокой частоты аллеля АПОЕ4 на 19й хромосоме указывает на существование наследственной предрасположенности и позволяет отнести ДТЛ к мультифакториальным заболеваниям, которые возникают в результате взаимодействия генетических и экзогенных факторов.
Основным компонентом телец Леви (ТЛ) является альфа-синуклеин, что позволяет отнести ДТЛ вместе с болезнью Паркинсона (БП) и мультиситемной атрофией (МСА) к группе синуклеинопатий.
У некоторых больных с ДТЛ в головном мозге выявляется также отложение β-амилоида.
Большинство случаев заболевания – спорадические.
Выявление у больных ДТЛ высокой частоты аллеля АПОЕ4 на 19й хромосоме указывает на существование наследственной предрасположенности и позволяет отнести ДТЛ к мультифакториальным заболеваниям, которые возникают в результате взаимодействия генетических и экзогенных факторов.
Основным компонентом телец Леви (ТЛ) является альфа-синуклеин, что позволяет отнести ДТЛ вместе с болезнью Паркинсона (БП) и мультиситемной атрофией (МСА) к группе синуклеинопатий.
У некоторых больных с ДТЛ в головном мозге выявляется также отложение β-амилоида.
Предполагают, что образование ТЛ связано с агрегацией альфа-синуклеина, обусловленной изменением его конформации, избыточным образованием, нарушением его метаболической деградации в клетке или расстройством его аксонального транспорта.
В патогенезе гибели клеток важное значение может принадлежать оксидативному стрессу и активации микроглии.
В патогенезе гибели клеток важное значение может принадлежать оксидативному стрессу и активации микроглии.
Тяжесть когнитивных нарушений при ДТЛ преимущественно зависит от выраженности дегенеративных изменений в коре височных и лобных долей, а также в подкорковых и стволовых структурах, являющихся источником восходящих дофаминергических и норадренергических систем.
Другой важнейший фактор развития когнитивных нарушений – дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой ацетилхолинергических проекций в кору и гиппокамп.
Другой важнейший фактор развития когнитивных нарушений – дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой ацетилхолинергических проекций в кору и гиппокамп.
Одной из характерных особенностей ДТЛ является раннее развитие зрительных галлюцинаций, которые связывают, в частности, с дисфункцией лимбической системы, поскольку в этих случаях при аутопсии находят ТЛ в гиппокампе и паралимбической коре.
Предполагается, что галлюцинации вызваны дисбалансом основных нейромедиаторных систем в мозге с абсолютным или относительным преобладанием моноаминергических (прежде всего дофаминергической и серотонинергической) систем над ацетилхолинергической.
Предполагается, что галлюцинации вызваны дисбалансом основных нейромедиаторных систем в мозге с абсолютным или относительным преобладанием моноаминергических (прежде всего дофаминергической и серотонинергической) систем над ацетилхолинергической.
Развитие синдрома паркинсонизма при ДТЛ объясняется, как и при БП, дегенерацией нейронов компактной зоны черной субстанции.
Но снижение численности нейронов в черной субстанции часто оказывается менее выраженным, чем при БП, и может не достигать критической величины (более 50%), приводящей к появлению клинических признаков паркинсонизма.
Содержание дофамина в полосатом теле больных ДТЛ в среднем снижается на 50%, тогда как при БП – более чем на 80% [25].
Низкая концентрация дофамина в скорлупе в сочетании с его повышенным метаболизмом могут лежать в основе гиперчувствительности к нейролептикам при этом заболевании.
Но снижение численности нейронов в черной субстанции часто оказывается менее выраженным, чем при БП, и может не достигать критической величины (более 50%), приводящей к появлению клинических признаков паркинсонизма.
Содержание дофамина в полосатом теле больных ДТЛ в среднем снижается на 50%, тогда как при БП – более чем на 80% [25].
Низкая концентрация дофамина в скорлупе в сочетании с его повышенным метаболизмом могут лежать в основе гиперчувствительности к нейролептикам при этом заболевании.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в марте 2015 года число людей, страдающих деменцией, оценивалось в 47,5 млн. человек,
к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза (до 82 млн.) и до 152 миллионов к 2050 году.
Предполагается, что число пациентов с недементными когнитивными расстройствами ещё более велико, однако определение показателей заболеваемости и распространенности их в популяции пожилых сопряжено с методологическими сложностями.
По данным литературы распространенность умеренного когнитивного расстройства (УКР) среди лиц в возрасте 60 лет и старше составляет от 10 до 36,7% .
к 2030 году предполагается увеличение числа таких пациентов почти в два раза (до 82 млн.) и до 152 миллионов к 2050 году.
Предполагается, что число пациентов с недементными когнитивными расстройствами ещё более велико, однако определение показателей заболеваемости и распространенности их в популяции пожилых сопряжено с методологическими сложностями.
По данным литературы распространенность умеренного когнитивного расстройства (УКР) среди лиц в возрасте 60 лет и старше составляет от 10 до 36,7% .
На БА приходится 60–70% всех случаев деменций.
Наиболее часто встречается спорадический вариант БА, с началом после 65–70 лет, однако в приблизительно 5–10% встречается ранняя (наследственная) форма БА, симптомы которой проявляются уже в 40–50-летнем возрасте.
Продолжительность жизни авциентов с БА в среднем составляет 8–10 лет после развития деменции, но возможно и более длительное, затяжное (до 20 лет) или катастрофическое от (2 до 4 лет) течение.
У женщин БА встречается чаще, особенно после 75 лет.
Экстраполяция полово-возрастных показателей БА, установленных посредством популяционного исследования, проведенного на ограниченной территории России, на полово-возрастную структуру населения страны в целом позволила определить, что численность популяции пациентов с БА составляет 1 млн 248 тыс. человек, по прогнозу, она увеличится до 1 млн 354 тыс. к 2020 г. и составит 1% от общего населения России.
У женщин БА встречается чаще, особенно после 75 лет.
Экстраполяция полово-возрастных показателей БА, установленных посредством популяционного исследования, проведенного на ограниченной территории России, на полово-возрастную структуру населения страны в целом позволила определить, что численность популяции пациентов с БА составляет 1 млн 248 тыс. человек, по прогнозу, она увеличится до 1 млн 354 тыс. к 2020 г. и составит 1% от общего населения России.
Сосудистая деменция является второй по распространенности причиной тяжёлых когнитивных нарушений после БА.
По данным эпидемиологических исследований, сосудистая этиология лежит в основе около 20% деменций у пациентов пожилого возраста.
Точные сведения по распространенности различных форм деменций в РФ отсутствуют, по данным специалистов Научного центра психического здоровья РАН доля СоД в Москве составляет около 33%, а по данным лаборатории нарушений памяти клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, на специализированном амбулаторном приеме среди пациентов с деменцией её сосудистый генез отмечался в 15% случаев.
Точные сведения по распространенности различных форм деменций в РФ отсутствуют, по данным специалистов Научного центра психического здоровья РАН доля СоД в Москве составляет около 33%, а по данным лаборатории нарушений памяти клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, на специализированном амбулаторном приеме среди пациентов с деменцией её сосудистый генез отмечался в 15% случаев.
ЛВД является второй по распространенности пресенильной деменцией (с дебютом болезни до 65 лет) после БА и составляет до 25% от всех деменций в этой возрастной группе.
Согласно другим данным, среди пациентов от 45 до 64 лет распространенность ЛВД сопоставима с БА и достигает 15,1 на 100000 населения, с заболеваемостью 3,5/100000 человек в год.
Эпидемиологические данные демонстрируют вариабельные показатели распространенности, в зависимости от изучаемой популяции и географического ареала, а также выбранных критериев включения – только ЛВД или все варианты лобно-височных дегенераций (включая варианты ПНП и КБС).
Так, распространенность ЛВД составляет около 2,7 на 100000 населения в год по всем возрастным группам и 9,4 на 100000 в возрастном диапазоне 60–69 лет, а распространенность всех вариантов лобно-височной дегенерации (ЛВД, КБС, ПНП) – 10,8 на 100000 населения в год, с вариабельными пиками заболеваемости в зависимости от фенотипа . Согласно данным систематизированного обзора по нозологической структуре деменции пресенильного возраста распространенность ЛВД варьировала от 1,0 до 15,4 на 100000 человек в популяции. Существенных гендерных различий не отмечается, хотя по данным некоторых публикаций чаще ЛВД развивается у мужчин.
Согласно другим данным, среди пациентов от 45 до 64 лет распространенность ЛВД сопоставима с БА и достигает 15,1 на 100000 населения, с заболеваемостью 3,5/100000 человек в год.
Эпидемиологические данные демонстрируют вариабельные показатели распространенности, в зависимости от изучаемой популяции и географического ареала, а также выбранных критериев включения – только ЛВД или все варианты лобно-височных дегенераций (включая варианты ПНП и КБС).
Так, распространенность ЛВД составляет около 2,7 на 100000 населения в год по всем возрастным группам и 9,4 на 100000 в возрастном диапазоне 60–69 лет, а распространенность всех вариантов лобно-височной дегенерации (ЛВД, КБС, ПНП) – 10,8 на 100000 населения в год, с вариабельными пиками заболеваемости в зависимости от фенотипа . Согласно данным систематизированного обзора по нозологической структуре деменции пресенильного возраста распространенность ЛВД варьировала от 1,0 до 15,4 на 100000 человек в популяции. Существенных гендерных различий не отмечается, хотя по данным некоторых публикаций чаще ЛВД развивается у мужчин.
Продолжительность жизни при ЛВД в среднем составляет 6–10 лет, варьируя от 2,5 лет при сочетании ЛВД с болезнью двигательного нейрона, до 12-ти и более лет у пациентов с семантической формой ЛВД. Фенотип ЛВД является ключевым фактором, определяющим продолжительность жизни.
По данным патоморфологических исследований, на долю ДТЛ приходится от 4,5 до 22% (в среднем около 10%) случаев деменции. По данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость ДТЛ колеблется от 1 до 10 случаев на 100000 населения в год. При этом её распространенность может достигать среди лиц старше 65 лет 0,5–1%.
Больше на Медицина
Subscribe to get the latest posts sent to your email.