Лептин – биологическая роль в организме

Лептин — гормон насыщения работает в паре с грелином — «гормоном голода».
Максимальная концентрация грелина отмечается утром, натощак, или если человек не ел 3–4 часа.
Во время еды содержание грелина постепенно снижается, а уровень лептина — растёт.

У людей с лишним весом этот баланс нарушен: чувство голода уходит медленнее, а насыщение дольше не наступает.
Лептин отвечает не только за чувство насыщения — он играет важную роль в работе эндокринной, репродуктивной и иммунной системы.

Функции лептина:

• отвечает за насыщение,
• регулирует обмен веществ,
• влияет на работу щитовидной железы,
• регулирует синтез половых гормонов,
• контролирует выработку гормона роста,
• усиливает иммунный ответ.

При избытке на фоне ожирения лептин может провоцировать хронические воспалительные процессы, дегенеративные заболевания (патологии, которые сопровождаются разрушением тканей), развитие злокачественных новообразований, а также снижать репродуктивную функцию у женщин и у мужчин.
Если гормона недостаточно, все энергозатратные процессы в организме приостанавливаются: у подростков замедляются рост, половое созревание; у женщин становятся нерегулярными менструации, не наступает беременность.
Недостаток или избыток лептина может приводить к сердечно-сосудистым и даже к онкологическим заболеваниям.

1. Генетика и биология лептина.
2. Сигнальный путь и механизм действия лептина
3. Регуляция образования лептина.
4. Регуляция энергетического гомеостаза
5. Регуляция нейроэндокринной функции
6. Регуляция обмена углеводов.
7. Регуляция метаболизма сердечно-сосудистой системы и сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ)
8. Роль лептина у новорожденных
9. Роль лептина в детском возрасте и при половом созревании
10. Роль лептина в метаболизме костной ткани и воспалении
11. Роль лептина в иммунных реакциях

Лептин (в переводе с греч. leptos – тонкий) – гормон пептидной природы, выделяемый адипоцитами.

Открытие лептина Y. Zhang с соавт. в 1994 г. вызвало большой интерес в плане дальнейшего изучения гормональной функции жировой ткани.
Первоначально открытый лептин также назвали «белок ob» (сокращенно от obese, англ. – страдающий ожирением).
Ген, кодирующий образование лептина, также первоначально был назван «геном ob» (сейчас чаще используется термин «ген LEP»).
Он расположен на хромосоме 7q31.31.
С момента открытия лептина сформировалась новая концепция о функционировании жировой ткани, согласно которой она действует как активный эндокринный орган, помимо инертного органа хранения липидов и энергии, как считалось ранее.
Лептин состоит из 167 аминокислот и вырабатывается преимущественно белой жировой тканью нашего организма.
Считается, что общая концентрация лептина, циркулирующего в организме, равна общему количеству жира человека.
Первоначальные исследования показали, что лептин может играть определенную роль в контроле избыточного набора жира в нашем организме,
но в последствии стало известно, что большее высвобождение лептина приводит к большему потреблению пищи и накоплению жира.
Лептин также вырабатывается плацентой и желудком, но гораздо в меньшем количестве по сравнению с жировой тканью.
Лептин, имеющий молекулярную массу, действует в головном мозге через нейронные гипоталамические пути
и таким образом регулирует энергетический гомеостаз.
Исследования показали, что дефицит лептина приводит к ожирению, что объясняет его роль в потреблении пищи,
использовании энергии, репродукции, функциях щитовидной железы и иммунитете.
Несколько исследований также показали, что лептин вызывает окисление жиров у людей с ожирением.
Благодаря широкому разнообразию функций лептина, исследователи предприняли усилия, чтобы продемонстрировать
и прояснить его роль с биологической точки зрения.

Генетика и биология лептина

Ген лептина был первоначально обнаружен с помощью метода поиска, ассоциированного с болезнью гена мышей ob/ob,
и поэтому его также называют «геном ob». Этот ген экспрессируется в белой жировой ткани, желудке, плаценте и, возможно, в молочной железе.
Он относится к семейству цитокинов, так как имеет кристаллическую структуру.
Лептин, будучи гормоном, имеет циркадные (суточные) вариации концентрации с повышенным уровнем, обнаруживаемым вечером,
и импульсной секрецией в ранние утренние часы. Поскольку он преимущественно продуцируется адипоцитами,
его основная роль заключается в регулировании энергетического гомеостаза, который включает в себя потребление пищи,
использование энергии и регулирование массы тела. Он также играет другие важные функции, такие как регулирование иммунных и воспалительных реакций, вызывая ангиогенез и заживление ран. Из-за своей роли в энергетическом гомеостазе и регулировании массы тела его также называют «гормоном против ожирения» или «гормоном похудения». Помимо этого, исследования показали, что лептин играет важную роль в формировании высокого кровяного давления у людей с ожирением.

Сигнальный путь и действие лептина

Лептин оказывает свое действие, связываясь с рецептором лептина (LEP-R или OB-R), который у человека кодируется геном LEPR.
LEP-R обнаруживается во многих областях мозга и эндотелии мозговых капилляров.
LEP-R входит в состав семейства цитокиновых рецепторов гликопротеина 130.
После соматической рекомбинации LEP-R были сгенерированы различные изоформы рецептора лептина,
из которых LEPEb является наиболее важной и самой длинной изоформой, вызывающей сильный сигнальный путь.
Исследования сообщили о мутациях в LEPR, которые вызывают ожирение.
После связывания с LEPR лептин осуществляет сигнальный каскад через Янус-киназу (JAK), сигнальный преобразователь
и активатор транскрипции (белок STAT). В некоторых исследованиях было показано, что лептин активирует путь STAT3 в гипоталамической области мозга (рис. 1)

Рис. 1. Эффекты лептина.
Примечание.
Лептин действует либо напрямую, либо путем активации определенных центров в центральной нервной системе для уменьшения потребления пищи, увеличения расхода энергии, влияния на метаболизм глюкозы и жиров или изменения нейроэндокринной функции

Регуляция образования лептина

Регуляция образования лептина происходит многими гормонами в организме человека в виде увеличения или уменьшения его синтеза на клеточном уровне.
Инсулин увеличивает синтез лептина, в то время как адреналин, норадреналин и дофамин снижают синтез лептина.
Помимо этих факторов, фактор некроза опухоли-α также увеличивает секрецию лептина (рис. 2).
Глюкоза и жирные кислоты также влияют на экспрессию лептина и, в свою очередь, на его секрецию.

Рис. 2. Регуляция образования лептина.
Примечание.
Лептин после высвобождения из адипоцитов связывается с рецепторами лептина в гипоталамусе и изменяет экспрессию нескольких нейропептидов.
Они, в свою очередь, снижают аппетит, увеличивают расход энергии за счет изменения симпатического и парасимпатического тонуса и изменяют нейроэндокринную функцию.
Повышение уровня лептина активирует оси щитовидной железы, гормона роста и гонад и подавляет ось гипофиз – надпочечник.
Лептин, действуя прямо или косвенно (изменяя уровни других гормонов и нейропептидов), также влияет на кроветворение и иммунную функцию и улучшает метаболизм глюкозы и жиров. Наконец, измененная продукция и уровни циркуляции гормонов и цитокинов влияют на выработку лептина адипоцитами: + – стимулирующее действия, – – ингибирующее действие

Биологическая роль лептина

Согласно результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований лептин выполняет в организме человека множество важнейших функций, а именно:
регуляцию обмена липидов, регуляцию энергетического гомеостаза, регуляцию нейроэндокринных функций, регуляцию обмена углеводов, играет важную роль в развитии новорожденных, детском возрасте и в периоде полового созревания, а также принимает участие в метаболизме сердечно-сосудистой системе, костной ткани и иммунных реакциях. Такая многогранная роль лептина делает его весьма ценным и перспективным объектом дальнейших исследований с целью возможностей использования в качестве раннего биомаркера и в качестве лекарственного препарата.

Роль лептина в регуляции энергетического гомеостаза

Лептин играет важную роль в энергетическом гомеостазе, регулируя аппетит.
Лептин активирует сложную нейрональную петлю, состоящую из анорексигенных нейронов (т.е. снижающих аппетит),
которые высвобождают проопиомеланокортин (POMC), и орексигенных нейронов (т.е. стимулирующих аппетит), которые высвобождают нейропептид Y (NPY), регулирующий потребление пищи.
Недавний метаанализ показал, что состояние натощак и диета с ограничением калорий до половины от общей потребности могут значительно снизить уровень лептина.
Клинически мутация в гене лептина или его рецепторе приводит к ожирению из-за гиперфагии.
Исследования показали, что введение лептина таким пациентам снижает потребление пищи за счет повышения сытости].

Роль лептина в регуляции нейроэндокринной функции

Уровень лептина падает во время голодания, и это не зависит от жировой массы.
Голодание приводит к нейроэндокринным реакциям как у человека, так и у мышей, что включает в себя снижение уровня гормонов, важных для размножения.
Это, в свою очередь, уменьшает изменения во время беременности (энергозатратный процесс), снижает уровень гормонов, высвобождаемых из щитовидной железы, что замедляет скорость метаболизма, повышает уровень гормона роста, который может участвовать в перемещении запасов энергии в организме и может замедлять деятельность, связанную с ростом.
Но исследование показало, что пациент, у которого имеется дефицит лептина с рождения, может иметь нормальный рост и развитие организма, а также нормальное функционирование надпочечников, в отличие от того, что было замечено в экспериментах у мышей.

Роль лептина в регуляции обмена углеводов.

Инсулинорезистентность и метаболический синдром.

Мутация гена лептина, наблюдаемая у мышей ob/ob и мышей db/db, а также генетический дефицит лептина, наблюдаемый у человека, показали резистентность к инсулину и некоторые особенности метаболического синдрома. Лечение лептином корригировало гиперинсулинемию, гипергликемию до потери веса как у мышей, так и у человека.
Но у человека он также снижал уровень триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышал уровень липопротеинов высокой плотности. Лептин также был вовлечен в воспаление, обнаруженное у тучных женщин, которое может привести к гестационному сахарному диабету (ГСД).
Лептин не только контролирует баланс между насыщением и энергией матери, но и вырабатывается плацентой, которая, в свою очередь, поддерживает жизнеспособность плода. Основным источником циркулирующего лептина у матери является его плацентарная продукция, которая мобилизует жир у матери, усугубляя вероятность возникновения ГСД. При ГСД лептин оказывает значительное влияние на плаценту аутокринным/паракринным способом. Это приводит к увеличению размеров плаценты, облегчает перенос плацентарных питательных веществ через глицериновый транспортер и аквапорин-9 и увеличению размеров плода (макросомия). В основном инсулинорезистентность может усугублять течение ГСД и способствовать повышению уровней лептина в плазме крови при ГСД, а дальнейшее воспаление, связанное с ожирением, играет свою собственную роль в развитии инсулинорезистентности. Поэтому для лечения ГСД рассматриваются питательные вещества, обладающие противовоспалительным действием.

Ожирение с инсулинорезистентностью участвует в обострении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ),
при котором исследования выявили более высокий уровень лептина. Недавнее исследование продемонстрировало индукторный эффект лептина при иммунном дисбалансе, наблюдаемом при СПКЯ, за счет индукции интерферона-γ (INF-γ), который может участвовать в апоптозе гранулезных клеток.

Роль лептина в регуляции метаболизма сердечно-сосудистой системы и сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ)

Несколько экспериментальных исследований на животных моделях, таких как диабетические (db/db) и тучные (ob/ob) модели, отчетливо показали благотворную роль лептина в регуляции сердечного метаболизма.
При нормальных физиологических условиях сердце использует глюкозу и жир в качестве источника энергии, но предпочтительно глюкозу.
В моделях животных с дефицитом лептина или LEP-R нарушается регуляция сердечного метаболизма путем перехода на повышение использования жиров вместо обычного предпочтительного использования глюкозы. Это приводит к повышенному окислению жира, увеличению потребления кислорода миокардом и снижению сердечной деятельности, что в конечном итоге приводит к системным метаболическим нарушениям, таким как инсулинорезистентность, резистентность к лептину и метаболическая дисфункция. Кроме того, повышенные уровни триглицеридов и накопление жира в миокарде на таких животных моделях приводили к липотоксичности, которая, в свою очередь, влияет на сократительную способность сердца.
Таким образом, исследования, проведенные на животных моделях, показывают, что лептин может защитить сердце от накопления липидов и липотоксических эффектов, действуя как антилипотоксическое средство.

В различных исследованиях наблюдались противоречивые результаты относительно связи лептина с ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Повышенный уровень лептина был связан с риском развития ИБС и ХСН. Однако терапия, снижающая уровень лептина, может способствовать снижению сердечно-сосудистого риска у таких пациентов. Сообщалось, что более высокие уровни лептина предсказывают риск развития инсульта, атеросклеротическое поражение сонных артерий и заболевания периферических артерий (ЗПА). Также сообщалось, что гиперлептинемия ускоряет рост аневризмы брюшной аорты, но для установления четкой связи требуются дальнейшие исследования.

Роль лептина у новорожденных

Плацента выделяет лептин в пуповинную кровь, что имеет большое значение для новорожденных. Было установлено, что уровни лептина положительно связаны с общей массой тела и жировой массой новорожденного. Помимо энергетического гомеостаза, лептин регулирует рост, способствует кроветворению и лимфопоэзу в неонатальном периоде. Секреция лептина с молоком также позволяет предположить, что уровень лептина у матери может влиять на рост новорожденных младенцев.

Роль лептина в детском возрасте и при половом созревании

В детском возрасте и периоде полового созревания лептин посылает сигнал в мозг для накопления жиров, за счет чего в конечном итоге регулирует пубертатные изменения, менструальный цикл и репродукцию. В начале полового созревания увеличение жировой массы тела происходит из-за повышенного уровня лептина у нормальных детей, что, в свою очередь, предполагает, что он вызывает половое созревание у людей. Напротив, лица с мутациями в гене LEPR страдают ожирением, остаются препубертатными и имеют гипогонадотропный гипогонадизм.

Роль лептина в метаболизме костной ткани и воспалении

Известно, что лептин играет важную роль при ревматических заболеваниях и остеоартрите. Уровень лептина повышен у больных остеоартритом.
Большинство исследований выявили катаболическую роль лептина в хрящах.
Роль лептина при этих заболеваниях также предполагает, что он действует как провоспалительный фактор на метаболизм хряща.
Лептин рассматривается не только как медиатор воспаления при аутоиммунных заболеваниях, но и при других воспалительных заболеваниях.
В противоположность этому, хронические воспалительные состояния, вторичные по отношению к метаболическим, аутоиммунным или инфекционным заболеваниям, могут привести к резистентности к лептину, за которой последует развитие ожирения, которое, в свою очередь, потенцирует воспаление.

Роль лептина в иммунных реакциях

Лептин регулирует как естественные, так и приобретенные иммунные реакции. Что касается врожденного иммунитета, лептин увеличивает силу естественных киллеров (NK) клеток и способствует активации гранулоцитов, макрофагов и дендритных клеток.
Что касается адаптивного иммунитета, лептин увеличивает размножение новообразованных Т- и В-лимфоцитов, в то же время он уменьшает размножение регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров).
Таким образом, лептин активирует В-лимфоциты, которые секретируют цитокины для контроля продукции и созревания Т и В-лимфоцитов.

Заключение

Таким образом, лептин, или белок ob, является гормоном, который преимущественно продуцируется адипоцитами белой жировой ткани и реагирует с рецептором лептина, который, в свою очередь, инициирует сигнальный каскад по пути JAK-STAT.
Передача сигналов лептина активирует выработку различных нейропептидов, таких как проопиомеланокортин и нейропептид Y, что приводит к снижению и увеличению аппетита соответственно. Уровень лептина в крови отражает общее количество запасов энергии в жировой ткани, а это, в свою очередь, направляет центральную нервную систему на регулирование энергетического гомеостаза, нейроэндокринных функций, метаболической регуляции, роста новорожденных, ряда изменений в детском и половом возрасте.
Дефицит лептина может быть обусловлен либо мутацией в гене лептина, либо наследственной липоатрофией.
Дефицит лептина приводит к нарушениям многих важнейших функций, в частности вызывает репродуктивную недостаточность, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет, метаболический синдром и аутоиммунные заболевания.
Дальнейшее изучение и уточнение биологической роли лептина является актуальным научно-исследовательским направлением для улучшения ранней диагностики и разработки лечебно-профилактических мероприятий при данных нозологиях.

Библиографическая ссылка

Чаулин А.М., Григорьева Ю.В. О БИОЛОГИЧЕСКОЙ РОЛИ ЛЕПТИНА // Научное обозрение. Биологические науки. – 2021. – № 1. – С. 32-38;